2019 Fiscal Year Research-status Report
新規エピゲノム編集技術を用いた脳内ストレス感受性制御のマルチスケール解析
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19K23775
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
坂井 祐介 京都大学, 医学研究科, 特定研究員 (40843066)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| Keywords | ストレス / うつ病 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、精神疾患発病脆弱性に関わるストレス感受性の脳内メカニズムを解明することである。具体的には、遺伝・環境相互作用に起因するうつモデルマウスにおいて、特定のゲノム領域におけるエピジェネティクス異常を検討し、その異常を正常化させることが可能な新規エピゲノム編集技術を確立する。エピゲノム編集技術の介入によって、ストレスレジリエンスの獲得や抗うつ作用を発揮することのできる制御法を開発し、ストレス性精神疾患の構成的理解ならびに新たな治療法の確立につなげる。2019年度は、遺伝・環境相互作用に起因するうつモデルマウスの確立をめざし、遺伝的系統の異なる２種類のマウスに慢性ストレスを負荷し、行動評価を行った。その結果、同じストレッサーにも関わらず、うつ様行動が亢進する系統と行動異常を示さない系統のマウスを見出した。ストレス感受性が亢進していた系統のマウスにおいて、腹側海馬におけるカルシウム・カルモデュリン依存性キナーゼIIβ遺伝子(Camk2b)の発現低下と、そのゲノム領域におけるエピジェネティクス修飾異常を見出した。また、Camk2b遺伝子過剰発現マウスはストレスレジリエンスを、逆にCamk2b遺伝子ノックアウトマウスはストレス感受性が増大することを確認し、Camk2bのストレス感受性制御に対する役割が明らかとなった。さらにCamk2b遺伝子上のDNAメチル化レベルが慢性ストレス負荷によって変化することを見出し、このエピゲノム修飾を正常化させるためのウイルスベクターの構築が完了した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ストレス感受性・レジリエンスモデルマウスにおける行動変容の原因遺伝子としてCamk2bを同定できた。また、ストレスによるCamk2bの発現低下のメカニズムとして、DNAメチル化が関わっていることが示唆された。さらに、特定のゲノム領域のDNAメチル化を選択的に制御可能なエピゲノム編集技術の確立を目的としたウイルスベクターを作製し、実験に着手できた。このため、当初の予定通り順調に進捗していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度に作製したエピゲノム編集技術を可能とするウイルスベクターによって目的遺伝子の発現が回復し、行動異常が回復するか、当初計画していた実験を遂行する。これらの実験に必要な機器は揃っているため、研究を行うための準備は十分にできている。
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