2020 Fiscal Year Annual Research Report
パーキンソン病の凝集体形成に着眼した病態解明と新規薬剤の開発
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19K23782
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
野田 幸子 順天堂大学, 医学部, 特任助手 (00846371)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 凝集体 / 神経細胞死 / ドーパミン / パーキンソン病 / シャペロン / p62 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、凝集体の形成を抑制した際に神経細胞死が予防されることを証明することにより、凝集体の神経細胞に対する毒性、すなわち神経細胞死の原因を明確なものにすること、さらに、この課題解決のために獲得した有用薬剤を創薬に繋げることである。樹立したモデルマウスはパーキンソン病に似た運動症状やドーパミン神経細胞死を表現していることから、最良のモデル動物である。昨年度に凝集体形成の初期段階である離乳直後の若齢マウスを用いてタウロウルソデオキシコール酸(TUDCA)を1日1回、250ul/g(体重）で10日間連続経口投与を実施し結果を得たことより、本年度はさらに効果を高めるために経口投与期間を3か月に延長し、ドーパミン染色による細胞カウントを行った。さらに、マウスの腰椎髄腔内に直接投与する方法を検討した。マウスの腰椎髄腔内にTUDCAを1ショット(1日1回)最大で5ul、1投与を4日間連続で4ショット行い、中脳黒質におけるp62凝集体の細胞カウントを行った。結果として、5週齢以上のマウスに合成シャペロン TUDCA を投与しても減少は観察されず、また投与期間も連続3か月や連続2か月よりも連続2週間投与した方が減少傾向にあった。これらの凝集抑制効果に対するタイムコース測定の結果から、連続2週間において効果は飽和したことがわかった。今後は合成シャペロンTUDCA の効果を上げるために、胎生期マウス脳における凝集体の伝播を確認する。本研究は適正な高次構造の形成を補助する合成化学物質であるシャペロンタンパク質に着目し投与実験を行っており、マウスを使用した実験は新規性が高い。オートファジーの破綻によって形成された凝集体の神経細胞に対する毒性効果が立証されれば、凝集体形成抑制による神経保護治療研究に展開できる可能性がある。
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