Screening targets modify the gain of seeding activity of TDP-43

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K23785
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0704:Neuroscience, brain sciences, and related fields
• Research Institution: Okayama University of Science
• Principal Investigator: TANAKA Yoshinori 岡山理科大学, 獣医学部, 助教 (00747933)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Keywords: プログラニュリン / オートファジー / リソソーム

Outline of Final Research Achievements

A nuclear protein TDP-43 accumulation in the cytoplasm is a hallmark of most of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and about a half of frontotemporal lobar degeneration (FTLD), and closely related to these diseases progression. Autophagy is a main cell degradation system, and inhibits TDP-43 accumulation. However, it remains unknown whether autophagy regulates diseases progression accompanied with TDP-43 accumulation. Here we focused on how progranulin (PGRN), a causal gene product of FTLD, suppresses TDP-43 accumulation. Our results suggested that PGRN suppresses TDP-43 accumulation in the cytoplasm through promoting autophagsome and lysosome fusion.

Free Research Field

分子神経病理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

前頭側頭葉変性症(FTLD)は四大認知症の１つに分類される未だ治療法のない神経変性疾患である。TDP-43の蓄積を特徴とするFTLD（FTLD-TDP）の原因遺伝子であるプログラニュリン（PGRN）が細胞内分解制御機構であるオートファジーの過程の一部を制御していることが明らかとなったことで、オートファジー制御機構の一端が明らかになったことに加え、オートファジーの破綻がFTLD-TDPの原因となる可能性が示唆された。一方で、PGRNによるオートファジー制御機構を明らかにすることで、FTLDの新規治療標的を見出せる可能性があり、将来的な発展が期待できる成果となった。