Development of the novel HIV eradication method

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K23802
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 立石 大 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 特任助教 (50846011)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Keywords: HIV-1 / Gag-MA / L-HIPPO / IP6

Outline of Annual Research Achievements

今日のエイズウイルス感染症治療の最終目標は、多剤併用療法が効かない潜伏感染細胞の完全除去である。近年、新しい治療法として、潜伏感染細胞を排除することを目的としたKick and Kill療法が行われているがKillの段階が十分でない。研究代表者は、ウイルス放出を阻害する誘導体L－HIPPOを創製し、Killの新たな方法としてL-HIPPOを用いた細胞死誘導法“Lock-in and apoptosis”法を開発した。本研究では“Lock-in andapoptosis”を用い、Kick and Kill療法を発展させて臨床使用を目指す。実際にLock-in and apoptosisを臨床へ発展させるために、以下の点について検討した。
① X線結晶構造解析によるMAドメインとL-HIPPOの結合様式の解明およびそれに基づいた構造の改良について。昨年度MA蛋白質の精製とL-HIIPOとの結晶化を試みたが、得られた結晶はMA蛋白質のみであった。そこで、新たにミリストイル基を修飾したミリストイル化MAを精製し、脂質膜存在化での結晶化を検討することとした。現在、ミリストイル化MAとL-HIPPOの結晶化をバイセル法やLCP法にて検討中である。
② 細胞導入率の改善を目指したL-HIPPOおよび誘導体のプロドラッグ体の合成について。昨年度までに、L-HIPPOのプロドラッグ体の合成を行い、10箇所にプロドラッグ基が導入された誘導体を得ていた。本年度では、反応条件や精製法の検討を行い、目的化合物であるPro-L-HIPPOの合成に成功した。
③ 潜伏感染細胞でのアポトーシス誘導実験について。得られたPro-L-HIPPOを用いて抗HIV活性を調べたところ、ウイルス放出抑制効果を有することが確認された。現在、細胞死誘導効果を検討中である。

Research Products

• [Journal Article] Design and synthesis of novel quinoline/chalcone/1,2,4-triazole hybrids as potent antiproliferative agent targeting EGFR and BRAFV600E kinases (2021)
  • Author(s): Mohassab Aliaa M.、Hassan Heba A.、Abdelhamid Dalia、Gouda Ahmed M.、Youssif Bahaa G.M.、Tateishi Hiroshi、Fujita Mikako、Otsuka Masami、Abdel-Aziz Mohamed
  • Journal Title: Bioorganic Chemistry Volume: 106 Pages: 104510～104510
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104510
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovery of anti-cell migration activity of an anti-HIV heterocyclic compound by identification of its binding protein hnRNP M (2021)
  • Author(s): Kamo Masahiro、Ito Miu、Toma Tsugumasa、Gotoh Haruna、Shimozono Rie、Nakagawa Riko、Koga Ryoko、Monde Kazuaki、Tateishi Hiroshi、Misumi Shogo、Otsuka Masami、Fujita Mikako
  • Journal Title: Bioorganic Chemistry Volume: 107 Pages: 104627～104627
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2021.104627
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The stability of HIV-2 Vpx and Vpr proteins is regulated by the presence or absence of zinc-binding sites and poly-proline motifs with distinct roles (2020)
  • Author(s): Shimagaki Kazunori、Koga Ryoko、Fujino Haruna、Ahagon Ami、Tateishi Hiroshi、Otsuka Masami、Yamaguchi Yoshihiro、Fujita Mikako
  • Journal Title: Journal of General Virology Volume: 101 Pages: 997～1007
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001456
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure activity study of S-trityl-cysteamine dimethylaminopyridine derivatives as SIRT2 inhibitors: Improvement of SIRT2 binding and inhibition (2020)
  • Author(s): Radwan Mohamed O.、Ciftci Halil I.、Ali Taha F.S.、Koga Ryoko、Tateishi Hiroshi、Nakata Akiko、Ito Akihiro、Yoshida Minoru、Fujita Mikako、Otsuka Masami
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 30 Pages: 127458～127458
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127458
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In Vitro and In Silico Evaluation of Anticancer Activity of New Indole-Based 1,3,4-Oxadiazoles as EGFR and COX-2 Inhibitors (2020)
  • Author(s): Belgin Sever, Mehlika Dilek Altintop, Ahmet Ozdemir, Gulsen Akalin Ciftci, Doha E. Ellakwa, Hiroshi Tateishi, Mohamed O. Radwan, Mahmoud A. A. Ibrahim, Masami Otsuka, Mikako Fujita, Halil I. Ciftci and Taha F. S. Ali
  • Journal Title: Molecules Volume: 25 Pages: 5190～5190
  • DOI: 10.3390/molecules25215190
  • Peer Reviewed / Open Access