2021 Fiscal Year Annual Research Report
Wntシグナル経路を介した薬物代謝酵素の変動が精神神経疾患治療に与える影響の解明
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19K23810
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
榊原 有季子 名城大学, 薬学部, 助教 (40848503)
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2019-08-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 抱合酵素 / Wnt/β-catenin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Wnt/β-catenin経路は増殖や分化を制御するが、悪性腫瘍や糖尿病、精神神経疾患等の発症に関与するため、治療標的として着目されている。近年、Wnt/β-catenin経路を介したシトクロムP450の発現変動が報告されたが、抱合酵素であるUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）や硫酸抱合酵素（SULT）への寄与は未解明である。本研究では、UGTおよびSULTの発現調節に対するWnt/β-catenin経路の関与を明らかにすることを目的とした。ヒト肝がん由来HuH-7細胞およびヒトへパトサイトにWnt/β-catenin経路を活性化するLiCl、クロザピン、ハロペリドールを曝露し、UGTおよびSULT各分子種のmRNA発現量を定量した。HuH-7細胞では、LiClの曝露によりβ-cateninの標的遺伝子であるLGR5 mRNA発現量が10.4倍に増加するとともに、UGT1A4では6.4倍、UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7では、2.5~3.3倍に mRNA発現量が増加し、SULT1A1 mRNAでは 0.4倍に減少した。また、β-cateninの核内移行を抑制するスリンダクをLiClと共曝露したところ、LiCl単独曝露と比較して、LGR5 mRNA発現量が81%、UGT1A6では37%、UGT2B7では 58%有意に減少し、UGT1A4も減少傾向が認められたが、UGT1A1およびUGT1A9のmRNA発現量は変化しなかった。一方で、クロザピンやハロペリドールの曝露では、UGT mRNAの発現は変動せず、ヒトへパトサイトではLiClによるUGTの増加が認められなかった。以上より、UGTおよびSULTの発現調節に対するWnt/β-cat経路の関与は分子種により異なることを明らかにし、抱合酵素の発現変動の機序に関する新たな知見を提供するものと考えられる。
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