2020 Fiscal Year Annual Research Report
BET阻害による非相同末端結合機構抑制効果を用いた新しい肺癌治療の開発
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19K23876
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
高島 雄太 北海道大学, 大学病院, 助教 (90848764)
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2019-08-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 肺癌 / DNA修復 / 非相同末端結合 / BET |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、BET阻害がDNA2本鎖切断(DSB)の修復を阻害することでDNA傷害活性をもつ様々な薬剤の効果を増強することが報告されている。しかし、これらの先行研究のほとんどは細胞周期におけるS期細胞のDNAを傷害する薬剤とBET阻害剤との併用についての検討であり、その標的としているDSB修復機構は相同組換え(HR)である。BET阻害はもう一つのDSB修復機構である非相同末端結合機構(NHEJ)も抑制しうることが報告されているが、その機序やBET阻害によるNHEJ阻害能が抗癌治療に応用できるかどうかについての検討はほとんどされていない。本研究は肺癌の新たな治療法を産み出すべく、BET阻害によるNHEJ抑制を利用した治療方法の有用性とその機序の解明を目指す。
申請者らはNHEJレポータープラスミドを組み込んだ非小細胞肺癌細胞株の作成に成功し、その細胞株を用いてBET阻害がNHEJ修復活性を著明に低下させることを明らかにした。また、非小細胞肺癌細胞株にBET阻害剤を投与するとNHEJに関与する複数の遺伝子の発現が低下することも明らかにした。DSBを起こすことが知られているWEE1阻害剤とBET阻害剤を非小細胞肺癌細胞株に対して併用投与すると、それぞれの薬剤を単独投与した際と比較しても強いDSBが生じることが明らかとなり、この２剤併用療法は非小細胞肺癌細胞株に対して相乗的な抗腫瘍効果を示した。異種移植マウスモデルを用いた実験でも細胞実験と矛盾しない結果であった。これらの結果から、BET阻害剤とWEE1阻害剤の併用療法は非小細胞肺癌細胞に対する新しい治療戦略になる可能性が示唆された。今後さらなる検証を進めていく予定である。
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[Journal Article] Bromodomain and Extraterminal Domain Inhibition Synergizes with WEE1-Inhibitor AZD1775 Effect by Impairing Non-Homologous End Joining and Enhancing DNA Damage in Non-Small Cell Lung Cancer2020
Author(s)
Takashima Y, Kikuchi E, Kikuchi J, Suzuki M, Kikuchi H, Maeda M, Shoji T, Furuta M, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Sakakibara-Konishi J, Konno S
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Journal Title
International Journal of Cancer
Volume: 146
Pages: 1114-1124
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Evaluating the immunoproteasome as a potential therapeutic target in cisplatin-resistant small cell and non-small cell lung cancer2020
Author(s)
Shoji T, Kikuchi E, Kikuchi J, Takashima Y, Furuta M, Takahashi H, Tsuji K, Maeda M, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Sakakibara-Konishi J, Konno S
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Journal Title
Cancer Chemotherapy and Pharmacology
Volume: 85
Pages: 843-853
DOI
Peer Reviewed
