Establishment of a Breast Cancer Prognostic Model Based on HOX Gene Expression and Wnt Pathway Activity

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K23897
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 横江 隆道 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (90649956)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Keywords: HOXB9 / Wnt経路 / Luminal乳癌

Outline of Annual Research Achievements

全HOX遺伝子の中で、Luminal乳癌のクラスタリングにおいて予後を分けている遺伝子がどれであるか、公開されているデータを用いて解析を行なった。その結果から、HOX遺伝子同士は強く共変動していることは以前の解析から明らかになっていたが、特にHOX-C10遺伝子がLuminal乳癌のクラスタリングにおいて予後を分けていることが明らかとなった。また、Luminal乳癌細胞株であるT47D、MCF7は予後が良好であるLuminal Aに分類されることが分かった。これらの細胞株に対してWnt経路の活性化を行い、HOX-C10を中心としたHOX遺伝子の発現およびHOXシグネチャーの変化を確認する実験を行なった。
臨床検体においてHOXシグネチャーと予後の解析については、始めの段階としてオンライン公開データを用いてHOXシグネチャーによる予後予測アルゴリズムの妥当性を評価した。Luminal乳癌の予後予測検査としてOncotypeDXが既に実用化されており、研究用に使用できるOncitypeDXの擬似アルゴリズムを入手した。オンライン公開データを対象としたLuminal乳癌の再発予測アルゴリズムの感度と特異度は、OncotypeDXの擬似アルゴリズムでは感度54%と特異度31%であったが、HOXシグネチャーによる予後予測アルゴリズムを用いると感度61%と特異度64%であり、より正確にLuminal乳癌の予後を予測できることが示された。自施設および関連の協力施設の臨床データと手術臨床検体のmicro arrayのデータ収集しており、これらを用いて同様の解析を準備している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

基礎実験の結果では、Luminal乳癌細胞株であるT47D、MCF7は予後が良好であるLuminal Aに分類されることが分かった。しかし、これらの細胞株に対してWnt経路の活性化を行い、HOX-C10を中心としたHOX遺伝子の発現およびHOXシグネチャーの変化を確認する実験を行なったが、HOX遺伝子の発現量が少なく、十分な結果を得ることできなかった。
一方、臨床検体においてHOXシグネチャーと予後の解析について、始めの段階としてオンライン公開データを用いてHOXシグネチャーによる予後予測アルゴリズムの妥当性を評価した。オンライン公開データを対象としたLuminal乳癌の再発予測アルゴリズムの感度と特異度は、OncotypeDXの擬似アルゴリズムと比較し、HOXシグネチャーによる予後予測アルゴリズムでより正確にLuminal乳癌の予後を予測できることが示された

Strategy for Future Research Activity

臨床検体におけるHOXシグネチャーと予後の解析について、自施設および関連の協力施設の臨床データと手術臨床検体のmicro arrayのデータ収集しており、これらを用いて同様の解析を準備している。
細胞株に対するWnt経路の活性化の実験については、どのような条件下でHOX遺伝子の発現が増加するかを確認し、当初の方法での実験が継続可能かを探索する。また、これまでの解析から、HOX遺伝子と強く連動する遺伝子としてCDX-2, SKAP-1等が判明しており、これらの遺伝子の発現が確認できるか検証する。

Causes of Carryover

HOX遺伝子と連動する遺伝子の発現の確認およびWnt経路活性化実験についての費用が引き続き必要である。また、臨床検体のmicro arrayのデータ収集するために費用が必要となる。