2020 Fiscal Year Annual Research Report
Targeting bromodomains as a novel therapeutic strategy for clear cell carcinoma of the ovary.
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19K23904
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
重田 昌吾 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (90842633)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 卵巣明細胞癌 / 癌オルガノイド / エピゲノム / 個別化医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
初年度に行った予備的検討で設定した培養条件に則り、書面による同意が得られた計１０例の卵巣癌患者から卵巣癌オルガノイドの樹立を試みた。明細胞癌を含め半数以上の症例で短期間の癌オルガノイド増殖が得られたが、数週間の培養継代の過程で細胞の増殖能が急激に低下し、最終的に細胞死に至ってしまうことが確認された。培養液中の増殖因子の種類、濃度の再検討及び継代条件の調整をおこなったがこの点は改善されず、現時点では実験に供することが可能な安定した癌オルガノイドモデルの作成には至っていない。引き続き培養条件、培養技術の最適化を行い、卵巣癌オルガノイド樹立に向けて研究を進めていく予定である。
オルガノイド樹立に想定よりも期間を要することが明らかとなったため、代替の研究モデルとして本研究課題立案の根拠となった予備実験で使用した患者由来卵巣癌細胞を用いた。治療標的候補として同定したブロモドメインタンパク質についてRNA干渉法を用いた検証実験を行い、BETタンパク質に分類されるBRD2/BRD3の機能抑制が卵巣明細胞癌細胞の腫瘍増殖を著明に抑制することを確認した。さらにBET阻害剤とPI3K/AKT阻害剤の併用療法がp53非依存性アポトーシスを介して相乗的な抗腫瘍効果をもたらしうることを同定した。
また、ブロモドメインタンパク質とは異なるが既報の研究結果からクロマチンリモデリング因子であるCHD4も卵巣明細胞癌の治療標的分子となり得ると予想を立て、RNA干渉法によるCHD4機能抑制を行いその影響を検討した。CHD4ノックダウン自体では著明な腫瘍増殖抑制効果は認められなかったものの、卵巣癌治療の中心的薬剤であるプラチナ製剤への感受性を増強させることが示された。さらにCHD4/SMARCA5阻害剤とシスプラチンの併用療法で相乗的な抗腫瘍効果が得られることを確認した。
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Research Products
(3 results)
