膠芽腫における遺伝子「翻訳」調節機構の解明と治療への応用

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K23920
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 山本 隆広 熊本大学, 病院, 医員 (30849089)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Keywords: 膠芽腫 / RNA修飾 / tRNA / Hippo経路 / セレノシステイン

Outline of Annual Research Achievements

本研究では最も予後が悪い脳腫瘍である膠芽腫を対象として研究を行っている。膠芽腫研究ではDNA修飾や翻訳後修飾の研究と比較し、転写後修飾、翻訳調節機構に関する研究はあまり進んでいない。本研究課題の代表研究者はこれまでの研究成果から膠芽腫における遺伝子翻訳の領域を明らかとすることが、新たな治療アプローチを創造しうると考え、tRNA修飾と膠芽腫の関連に着目し、研究を行っている。本研究課題ではとくにtRNA修飾酵素TRIT1に着目した。shRNAを使用し、ヒト膠芽腫培養細胞を元にTRIT1ノックダウン細胞株を3種作成した。TRIT1をノックダウンした細胞では、細胞増殖能低下を認めた。２年目である本年はマウス脳内移植モデルでも腫瘍形成能が低下していることを確認した。TRIT1はミトコンドリア内の遺伝子翻訳にかかわっていることからミトコンドリアの機能解析をフラックスアナライザーにて行ったが、通常環境下ではミトコンドリアに有意な機能低下は認めなかった。一方で、TRIT1はセレノシステインtRNAを修飾することが知られていることから。セレノプロテインの遺伝子翻訳（タンパク合成）を調べたところ、セレノプロテインW(SEPW1)のタンパク減少を認めた。SEPW1はTAZタンパクと14-3-3タンパクの結合に関与するとの報告があり、本研究でもTAZがタンパクレベルで減少していた。遺伝子発現量が変化していないことからタンパク分解が亢進していると考え、調べを進めている。このように1年目で明らかとした現象に対し、2年目では動物モデルにて現象の確認を進めると同時に、そのメカニズム解明を進め、治療戦略へ応用していく可能性を探っていた。今回、本課題の代表研究者が海外研究機関にて研究滞在するのに伴い、本研究課題の中断を申請し、2020年9月11日付で承認された。帰国後はすみやかに本課題を再開する予定である。