2019 Fiscal Year Research-status Report
EGFR肺癌のdrug-tolerant cells形成機序解明による治療法創出
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19K23930
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
藤井 昌学 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 特任研究員 (30641758)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| Keywords | β-catenin / Drug-tolerant cells / EGFR遺伝子変異陽性肺癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子に活性型変異を有する肺腺癌に対してEGFR-TKIが奏効する。
第三世代EGFR-TKIの一つであるオシメルチニブは臨床診療において活性型EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する第一選択薬となっている（Soria JC, et al. N Engl J Med 2018; 378: 113-125）。しかし、第一・第二世代と同様、第三世代EGFR-TKIも耐性獲得が既に報告されてきており、奏効した症例もほぼ例外なく耐性を獲得することから新たな治療アプローチの開発は必須である。申請者は、新たなアプローチとして耐性出現前のdrug-tolerant persisters（DTPs）の形成阻害に着目してきた。我々はすでに、β-cateninがEGFR遺伝子変異陽性肺癌において発癌に重要であること（Nakayama,S.et al,2014）を示しているが、β-cateninの制御がEGFR-TKIの耐性にも関与することをマウスモデルを用いて検証を行った。また最近の研究にて抗アポトーシス遺伝子BCL2L1の遺伝子産物であるBCL-XLはDTPsのkey playerであることが示唆されている。実際に、申請者らが作製したEGFR肺癌マウスモデルにおいて条件的にBCL2L1をノックアウトすることによりEGFR-TKIの耐性獲得は認められていないことを確認したが、実際にβ-cateninのコンディショナルノックアウトマウスにおいてもBCL-XLの発現が低下していることを確認した。また細胞株の実験にて、β-catenin経路の阻害がDTP形成阻害することを確認し、そのメカニズムについての詳細も明らかにしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
β-catenin経路がEGFR-TKIの耐性にも関与することを新たなマウスモデルを用いて検証し、さらに仮説に合致する所見を得た。β-catenin経路によるBCL2L1の発現のメカニズムについても明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
呼吸器内科と協力し、EGFR-TKI加療前、加療中初期の臨床サンプルを取得し、β-cateninの局在、Bcl-XLL等の発現を確認する。さらに過去の分子生物学的大規模データベースの探索から、チロシンリン酸化されたβ-cateninは古典的なTCF/LEF以外の転写因子と協働してBCL2L1の転写制御をしている可能性を考慮しているが、免疫染色、免疫沈降、ChIP等を駆使し、細胞株における検証、臨床サンプルでの検証を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
共同研究先の協力もあり、マウス実験の解析等、予定より早く進捗している。
臨床検体等を用いた解析および分子生物学的解析をさらに継続する予定である。
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