The elucidation of ALS pathogenesis focused on the effects of DNA methylation on TDP-43 autoregulation

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K23961
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0902:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: Koike Yuka 新潟大学, 脳研究所, 助教 (60844488)
• Project Period (FY): 2023-02-26 – 2024-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43 / DNAメチル化 / 加齢 / 運動野 / スプライシング

Outline of Final Research Achievements

In amyotrophic lateral sclerosis (ALS), abnormalities in the amount and distribution of the nuclear protein TDP-43 contribute to the pathogenesis of the disease. This study found that: 1) Selective demethylation of TDP-43 autoregulatory regions increases TDP-43 levels. 2) Demethylation of TDP-43 autoregulatory regions in the human motor cortex increases TDP-43 levels with age. 3) The methylation status of TDP-43 autoregulatory regions in the motor cortex correlates with the age of onset of ALS. This study revealed the mechanism of self-regulation of TDP-43 levels by age-related DNA demethylation. We reported these findings in Commun Biol (Koike et al. 2021).

Free Research Field

神経内科学分野

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(ALS)をはじめとする神経変性疾患は、慢性進行性の経過をたどり、患者の生活の質を著しく低下させる。そのため、早期診断のためのバイオマーカーや根本的治療戦略の開発が強く望まれる。加えて、神経変性疾患の最大の発症リスクは、加齢であり、高齢化社会において、その制御は重要な課題である。しかし、加齢がALSや神経変性疾患の発症に寄与する機序は明らかでない。この機序の解明は、ALSや神経変性疾患発症のリスク制御、治療標的の開発に繋がる。本研究では、TDP-43の量調節の観点から、加齢と孤発性ALS発症を結ぶ分子機序の一端を明らかにし、今後のALS病態研究を展開していく上での土台となる。