2019 Fiscal Year Research-status Report
膵β細胞における小胞体膜タンパクSTIMの意義の解明
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19K23966
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
臼井 亮太 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (40850996)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| Keywords | インスリン分泌 / β細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵β細胞において、様々なインスリン分泌調整機構が明らかにされているが、免疫細胞などで積極的に研究されているstromal interaction molecule(STIM)及びストア作動性カルシウム流入(SOCE)についてその詳しい分子機構や生理学的意義については明らかにされていない。
今回膵β細胞株であるMIN6細胞を用いてSTIM1およびその下流因子であるOrai1をsiRNAによりノックダウンすることでSOCEが著明に抑制されることから、膵β細胞においてもSTIM1、Orai1がSOCEに重要な役割を担っていることを確認した。さらに長鎖脂肪酸であるパルミチン酸やGPR40作動薬であるfasiglifamはグルコース応答性インスリン分泌を増強させ、細胞内カルシウムも増加ささせるが、その作用がSTIM1やOrai1をノックダウンすることで著明に減弱されることを示した。また膵β細胞特異的STIM1欠損マウスも用いて、欠損マウスでは体重や随時血糖、膵島の大きさなどに変化は認めなかったが、単離膵島におけるインスリン分泌や細胞内カルシウム増加作用のみならず、生体内における経口ブドウ糖負荷試験でもGPR40作動薬による血糖改善効果が障害されることを示し、膵β細胞においてSTIM1によって誘導されるSOCEが長鎖脂肪酸をリガンドとするGPR40活性化によるインスリン分泌の作用に重要な役割を担っていることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
膵β細胞のインスリン分泌におけるSTIM1の意義について、培養細胞、ノックアウトマウスを用いることで解析を行い、STIM1によって誘導されるSOCEが長鎖脂肪酸をリガンドとするGPR40活性化によるインスリン分泌の作用に重要な役割を担っていることを明らかにし、英語論文投稿を行うことができた点は順調に経過していると考える。
その一方でもう一つのサブタイプであるSTIM2における解析は必要なマウス数が十分に確保できていないなど、未だ十分な解析がなされていないことから、おおむね順調の進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
まずはSTIM2欠損マウスを用いて通常食あるいは高脂肪食条件下で体重測定を行うとともにβ細胞機能を評価するためブドウ糖負荷試験やインスリン負荷試験を行う。β細胞量を評価するとともに、膵β細胞における小胞体ストレスマーカーの評価を行うことで、STIM1のみならずSTIM2解析を行い、膵β細胞におけるSTIMの役割を明らかにすることを目標とする。さらに肥満糖尿病モデルマウスにおけるSTIMの発現量なども解析し、糖尿病の病態とSTIMの関連を明らかにしていきたいと考えている。
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[Presentation] Store-operated Ca2+ entry activated by STIM1 plays an essential role in GPR40-mediated GIIS potentiation.2019
Author(s)
1.Usui R, Yabe D, Fauzi M, Goto H, Botagarova A, Tokumoto S, Tatsuoka H, Tahara Y, Kobayashi S, Manabe T, Baba Y, Kurosaki T, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N
Organizer
American Diabetes Association the 79th Scientific Sessions
Int'l Joint Research
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