2020 Fiscal Year Annual Research Report
カルモジュリンキナーゼを標的とした炎症シグナル抑制による新規心不全治療法の開発
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19K23969
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
末冨 建 山口大学, 医学部附属病院, 診療助教(4日/週) (40749842)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 心不全 / 炎症 / インフラマソーム / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，慢性的心負荷によって心筋細胞内で発生した炎症シグナル、特に自然免疫系の慢性炎症シグナル（NLRP3インフラマソームシグナルなど）が周囲の細胞に伝播し、心筋組織の線維化や心収縮能低下などを引き起こすメカニズムについて検証している。In vitroでの心筋負荷実験として野生型およびカルシウムカルモジュリン依存性キナーゼ CaMKII ノックアウトのNMVM(neonatal mouse ventricular myocyte)を単離し浸透圧負荷を行ったところ種々の炎症遺伝子および炎症抑制遺伝子の発現が亢進していたほか、Caspase-1活性の著明な増加を認めた。これに対してKN-93を前投与したNMVMでは活性が有意に減少していた。また、培養液から超遠心法によって回収した細胞外小胞の総量が浸透圧負荷群にて増加しており、特に炎症抑制遺伝子の有意な発現亢進が認められたが、KN-93前投与群では細胞外小胞の増加がみられず、その成分においても現時点で有意な変化は確認されていない。前年度の研究経過と合わせ、心筋負荷から生じる炎症シグナルがマクロファージや内皮細胞に影響しリモデリングに寄与することが示唆されている。今後はその病態をコントロールしうる因子としてのカルシウムカルモジュリン依存性キナーゼの可能性について部位特異的CaMKIIノックアウトマウスの解析をさらに進めることで明らかにしたい。
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