糖尿病性腎臓病の新規マーカーと治療法の臨床応用

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K23994
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 菊地 晃一 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 助教 (10845259)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Keywords: 糖尿病性腎臓病 / 腸内細菌叢 / フェニル硫酸 / バイオマーカー / チロシンフェノールリアーゼ / 腸腎連関

Outline of Annual Research Achievements

研究計画書に記載した学術的な「問い」、即ち、1)糖尿病ではフェニル硫酸（PS）産生が亢進しているか、またそのメカニズムはなにか、２）TPLをターゲットとしてDKDの新規治療薬を探索する方法はなにか、3)DKDの進行予測マーカーとしてPSの有用性を確立するために何が必要か、に沿って順に研究実績を述べる。
問い１）に関して、我々は糖尿病モデルマウス（db/dbマウス）と通常マウス（C57BL6）とを用いた比較実験から糖尿病マウスではPSの産生が亢進していることを明らかにした。さらにこれら2系統のマウスの糞便を用いたメタゲノム解析から腸内細菌叢が異なることを明らかにし、この腸内細菌叢の変化が糖尿病におけるPS産生亢進の要因の1つであることが示唆された。
問い２）に関して、我々は独自に17種類の化合物を合成し計画書に記載したアッセイ系を用いてTPL阻害効果を評価したところ、17種類中11種類で先行研究でTPL阻害剤として用いた2-AZA-Tyrosineよりも強い阻害効果を持つことは明らかにした。この11種類の中でも特にTPL阻害効果が強かった化合物1種類を用いて2次、3次スクリーニングを進めるとともにより強大な阻害効果を有する誘導体の合成に着手している。
問い３）に関して、我々は糖尿病患者において尿中PS濃度が腎機能低下、アルブミン尿増加を予測し得るかどうかを明らかにすべく本年度はUCARE studyのLCMS/MSによる尿毒素の測定を予定している保存尿検体（約650検体）の整理を行い、測定用サンプルの分注作業の準備を行った。さらに長期観察期間で見た糖尿病性腎臓病の発症・予後予測因子としてのPSの有用性評価のため、先行研究でベースラインとした年度から5年後の臨床データの収集作業を行い、大部分の収集を完了した。

Research Products

• [Journal Article] Drugs Repurposed as Antiferroptosis Agents Suppress Organ Damage, Including AKI, by Functioning as Lipid Peroxyl Radical Scavengers (2020)
  • Author(s): Eikan Mishima, Emiko Sato, Junya Ito, Ken-ichi Yamada, Chitose Suzuki, Yoshitsugu Oikawa, Tetsuro Matsuhashi, Koichi Kikuchi, ... and Takaaki Abe
  • Journal Title: Journal of the American Society of Nephrology Volume: 31 Pages: 280-296
  • DOI: 10.1681/ASN.2019060570
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The guanylate cyclase C agonist linaclotide ameliorates the gut-cardio-renal axis in an adenine-induced mouse model of chronic kidney disease (2020)
  • Author(s): Fumika Nanto-Hara, Yoshitomi Kanemitsu, Shinji Fukuda, Koichi Kikuchi,...and Takaaki Abe
  • Journal Title: Nephrology Dialysis Transplantation Volume: 35 Pages: 250-264
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz126
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Germ-Free Conditions Modulate Host Purine Metabolism, Exacerbating Adenine-Induced Kidney Damage (2020)
  • Author(s): Eikan Mishima 1OrcID, Mariko Ichijo 1, Takeshi Kawabe 2, Koichi Kikuchi 1, Yukako Akiyama 1, Takafumi Toyohara 1OrcID, Takehiro Suzuki 1, Chitose Suzuki 1, Atsuko Asao 2, Naoto Ishii 2, Shinji Fukuda 3,4,5OrcID and Takaaki Abe
  • Journal Title: Toxins Volume: 12 Pages: 547
  • DOI: 10.3390/toxins12090547
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Kidney enlargement effect of angioplasty for nonatherosclerotic renovascular disease: reversibility of ischemic kidney (2020)
  • Author(s): Tomoyuki Iwasaki, Eikan Mishima , Takehiro Suzuki , Koichi Kikuchi , Takafumi Toyohara, Kazumasa Seiji, Kei Takase, Mariko Miyazaki, Hideo Harigae, Sadayoshi Ito, Takaaki Abe
  • Journal Title: Hypertension Research Volume: 43 Pages: 1214-1221
  • DOI: 10.1038/s41440-020-0473-6
• [Presentation] The clinical importance of gut microbiome-derived phenyl sulfate as a predictive marker of albuminuria in diabetic kidney disease (2020)
  • Author(s): Koichi Kikuchi, Daisuke Saigusa, Yoshitomi Kanemitsu, Yotaro Matsumoto, Koki Mise, Tomohiro Nakamura, Atsushi Hozawa, Jun Wada, Yoshihisa Tomioka, Takaaki Abe
  • Organizer: 9th CKD frontier meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 糖尿病性腎臓病の新規発症、進展予測マーカーとしてのフェニル硫酸の意義 (2020)
  • Author(s): 菊地晃一、三枝大輔、金光祥臣、松本洋太郎、中村智洋、三瀬広記、寶澤篤、和田淳、富岡佳久、阿部高明
  • Organizer: 第63回 日本糖尿病学会年次集会
• [Presentation] Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease (2020)
  • Author(s): Koichi Kikuchi, Daisuke Saigusa, Matsumoto Yotaro, Mise Koki, Tomohiro, Nakamura, Eikan Mishima, Takafumi Toyohara, Takehiro Suzuki, Atsushi Hozawa, Jun Wada, Yoshihisa Tomioka, Takaaki Abe
  • Organizer: 第80回米国糖尿病学会議
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 糖尿病性腎症の発症・進展予測マーカーとしてのフェニル硫酸の有用性 (2020)
  • Author(s): 菊地晃一、三枝大輔、金光祥臣、松本洋太郎、三瀬広記、中村智洋、 三島英換、豊原敬文、鈴木健弘、寳澤篤、和田淳、富岡佳久、阿部高明
  • Organizer: 第63回日本腎臓学会総会