Elucidation of the mechanism of how androgen receptor regulates downstream target genes in external genitalia during sexual differentiation.

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K24051
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0906:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: Kajioka Daiki 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 助教 (40842737)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Keywords: アンドロゲン / 性差 / 外生殖器 / 遺伝子発現制御 / ヒストン修飾 / エンハンサー / Sp1 / MafB

Outline of Final Research Achievements

Androgen is an essential endocrine factor for establishing sex differences of external genitalia (ExG). This study aims to uncover the mechanisms of how androgen receptor (AR) regulates its target genes expression by using murine embryonic ExG (eExG). Motif enrichment analyses from AR ChIP-seq identified that Sp1 was a collaborative transcriptional factor of AR. Genome-wide distribution analyses of H3K27ac, H3K4me1, and SP1 from ChIP-seq revealed a similar pattern at AR-mediated regulatory elements in both sexes, suggesting that transcriptional competency for AR target genes was conserved in both male and female. Moreover, Sp1 regulates the acetylation of H3K27 at the enhancers of AR target genes in both sexes. Genetic manipulation of MafB and Sp1 regulatory MafB enhancer elements caused incomplete male-type eExG differentiation. These findings provide novel insight into the androgen-dependent regulatory mechanisms underlying sex differentiation for eExG.

Free Research Field

生殖発生学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

マウス胎仔外生殖器において、アンドロゲンが標的遺伝子の発現を制御するにあたり、Sp1によるヒストン修飾を介した転写制御領域の活性化の重要性が示唆された。さらに、次世代シーケンサーを駆使したゲノムワイドな解析により、本制御機構は雌雄共通に保存されていることを明らかにした。このことは、既存報告されてきた遺伝的背景のメス個体が雄性分化するためのアンドロゲン応答性を獲得している分子基盤である可能性を示唆するものである。このようなホルモン応答性の獲得に対する初期分子制御基盤を明らかにしたことは、尿道下裂などの泌尿生殖系の先天性疾患から前立腺癌などの癌病態までの幅広い理解に繋がると期待される。