2021 Fiscal Year Annual Research Report
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19K24056
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| Research Institution | Okayama University of Science |
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Principal Investigator |
梶川 修平 岡山理科大学, 獣医学部, 助教 (60846848)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 破骨細胞 / 分枝状アクチン線維形成 / Profilin1 / 細胞遊走 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨粗鬆症は高齢化と切り離せない要因による骨代謝バランスの崩壊を原因とし、超高齢社会である日本では約10人に1人が骨粗鬆症罹患者である。その治療に頻用されるビスホスホネート製剤は長期連用により主に皮質骨からなる大腿骨骨幹部に骨折が生じることが報告され、皮質骨の制御機構の解明が急務となっている。本研究では、破骨細胞特異的にアクチン重合制御因子Profilin1を欠損させた（Pfn1-cKO）マウスが、海綿骨での破骨細胞の増加、および、通常破骨細胞の分布が限られる皮質骨骨内膜側に全周性に破骨細胞が広く分布する表現型を示す、という我々の発見をもとに、Pfn1による破骨細胞の骨量制御メカニズムを明確にし、皮質骨量制御の可能性の検討と骨減少症の治療ターゲットの発見を最終的に目指すものである。
2020年度までの研究で、Pfn1-cKOマウスでは破骨細胞の遊走性が亢進することで通常破骨細胞がほとんど分布しないような骨領域にまで破骨細胞が異常分布するようになることを発見し、その遊走性亢進の原因が細胞遊走に重要な分枝状アクチン線維形成の亢進である可能性を示唆する結果が得られていた。その可能性を検討するため、2020-2021年度にかけて、分枝状アクチン線維形成阻害剤が破骨細胞の遊走性を抑制し、病的な骨量低下を改善するか、をin vitroおよびin vivoで検討を進めた。結果として、Pfn1は分枝状アクチン線維形成を負に制御することで破骨細胞遊走性を抑制しており、分枝状アクチン線維形成阻害が骨量減少を抑えることがわかった。極めて興味深いことに、この発見の重要性を後押しするかのように、近年、破骨細胞の数や大きさの異常な増大により全身的もしくは限局的に骨吸収が亢進する骨パジェット病の患者でPFN1変異が発見されてており、我々の発見は新たな骨量減少症の治療薬開発への足掛かりとなることが期待される。
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