2019 Fiscal Year Research-status Report
歯周病原細菌による腸管上皮フコシル化抑制が関節リウマチを増悪させる機序の解明
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19K24073
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
濱本 結太 広島大学, 病院(歯), 歯科診療医 (00848476)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| Keywords | Porphyromonas gingivalis / 腸内細菌叢 / ACPA / 糞便移植 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
関節リウマチ（RA）モデルマウスにPorphyromonas gingivalis（Pg）を感染させると、RA臨床症状が劇的に増悪することを突き止めた。そこでそのメカニズムの一つとして、腸管の免疫応答に着目して糞便のメタゲノム解析を行った結果、Pg感染による腸内細菌叢の変化が確認された。特に、Th17細胞の分化への関与が報告されているS24-7の増加と、Treg細胞の分化への関与が報告されているClostridialeの減少が確認された。更に大腸、小腸ともに腸組織中のIL-6が増加した。これらのことから、Pg口腔感染により腸内細菌叢が変化した結果、腸内の炎症性変化が起きている可能性が示唆された。
一方、このように腸内の細菌叢異常と炎症性変化を示したPg感染RAモデルマウスにおいて、RA臨床診断マーカーであるanti-cyclic citrullinated peptide antibody（ACPA）が結合するシトルリン化蛋白（CP）の異常増加が引き起こされていた。このことは、Pg口腔感染が腸内におけるシトルリン化の活性化を引き起こし、ACPA産生の原因となる環境因子である可能性が示された。
更に、変化した腸内細菌がRAマウスの増悪に影響するのかを詳細に検討するために、通常のRA臨床発症マウスとPg感染RAマウスから、レシピエントマウスに糞便移植を行った。その結果、Pg感染RAマウスの糞便移植では、レシピエントマウスにPgを直接感染させることなく変化した腸内細菌叢を再現した。同マウスではRA臨床症状の増悪、CPの増加が早期から認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究予定期間のうち1年目が終了したが、Pg口腔感染RAモデルマウスの腸内細菌のdysbiosisを確認し、研究の基盤を作った。特にTh細胞、Treg細胞分化に関わる細菌の増減を確認し、T細胞を中心とした免疫応答が、RA増悪に関連している可能性を示唆した。更に、糞便移植を行うことにより、変化した腸内細菌叢を再現し、dysbiosisによるRA増悪に対する強い関連を示唆した。
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| Strategy for Future Research Activity |
Pg感染RAモデルマウスにおいて、腸内のCPが増加したことから、PgPADによるタンパク質のシトルリン化の影響を検討する。具体的にはワイルドタイプPgとPgPADノックアウトPgをRAモデルマウスに感染させ、RAの臨床所見の程度、産生されるCPとACPA量、炎症性サイトカインなどの評価、比較を行う。
また、腸管上皮側の免疫応答に着目し、T細胞や粘膜上皮表面のフコースの動態について詳しく分析する予定である。
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| Causes of Carryover |
動物実験を予定していたが、当初予定していた結果が、長期飼育ではなく短期間で得られたために、追加の動物実験が必要なくなったため、次年度使用額が生じた。得られたデータをもとに、令和2年度予算と合わせて、PgPADに着目した追加の動物実験に使用する。
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Research Products
(3 results)
