口腔癌に対するがん浸潤ミエロイド系細胞を標的とした複合免疫療法の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K24088
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 立浪 秀剛 富山大学, 附属病院, 医員 (30850268)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Keywords: 腫瘍免疫 / 口腔癌

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、PD-1免疫チェックポイント阻害剤の効果を左右する存在として、担癌宿主で増加する2種類のがん浸潤ミエロイド系細胞(マクロファージ系細胞と顆粒球系細胞)に着目している。それは、PD-1免疫チェックポイント分子阻害剤は、宿主の免疫抑制を標的とした治療であるが、先述した２種類のミエロイド系細胞に対して、どのように影響するかについては今もなお不明なためである。これらを明らかにすることで、効率的な複合免疫療法の開発に繋がるものと考えている。
１．SCCVIIおよびNR-S1モデルにおけるミエロイド系細胞の表現型・機能分子発現の違いからそれぞれの遺伝子解析を行う
目的においてSCCVIIおよびNR-S1細胞株をDNAマイクロアレイ解析し、遺伝子スクリーニングを行うことに関しては既に本大学内外注を行い結果待ちの状態である。その結果から関連する分子を標的とした治療戦略を検討する予定である。
２．SCCVII由来マクロファージ系細胞あるいはNR-S1由来顆粒球系細胞がおよぼすエフェクターT細胞への影響を検討することに関してはSCCVIIおよびNR-S1モデルの腫瘍細胞からの顆粒球系細胞あるいはマクロファージ系細胞を高い濃度でソーティングできるよう予備実験中である。
3. 口腔癌臨床応用を考えた治療について検討する
ゲムシタビンは、本邦では臨床応用がなく、これと類似した代謝拮抗薬である5-FUとPD-1免疫チェックポイント分子阻害療法の併用効果を検討することに関しては、5-FUの投与量、時期について予備実験を遂行中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記の３項目の目的に対して初年度としては概ね順調に進展している。特に１に関しては、既に中間報告結果が出ており予定通りの結果が示されている。最終結果をもってPD-1免疫チェックポイント分子阻害療法に併用薬剤を追加し治療実験を予定している。

Strategy for Future Research Activity

先述の通り、PD-1免疫チェックポイント分子阻害剤を用いた新規複合免疫療法に加え、既存の薬剤との併用効果についてを治療実験から有用性の有無について、ある程度判断できると予想している。

Causes of Carryover

１．SCCVIIおよびNR-S1モデルにおけるミエロイド系細胞の表現型・機能分子発現の違いからそれぞれの遺伝子解析を行う
目的においてSCCVIIおよびNR-S1細胞株をDNAマイクロアレイ解析し、遺伝子スクリーニングを行うことに関しては既に本大学内外注を行い結果待ちの状態である。その結果から関連する分子を標的とした治療戦略を検討する予定である。２．SCCVII由来マクロファージ系細胞あるいはNR-S1由来顆粒球系細胞がおよぼすエフェクターT細胞への影響を検討することに関してはSCCVIIおよびNR-S1モデルの腫瘍細胞からの顆粒球系細胞あるいはマクロファージ系細胞を高い濃度でソーティングできるよう予備実験中である。3. 口腔癌臨床応用を考えた治療について検討する
上記の３項目の目的に対して初年度としては概ね順調に進展している。特に１に関しては、既に中間報告結果が出ており予定通りの結果が示されている。最終結果をもってPD-1免疫チェックポイント分子阻害療法に併用薬剤を追加し治療実験を予定している。

Research Products

• [Journal Article] Orthotopic tongue squamous cell carcinoma (SCC) model exhibiting a different tumor-infiltrating T-cell status with margin-restricted CD8+ T cells and regulatory T cell-dominance, compared to skin SCC. (2020)
  • Author(s): Kashima Y, Nishii N, Tachinami H, Furusawa E, Nagai S, Harada H, Azuma M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 20 Pages: 30499-X
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.022.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD36 expression on oral squamous cell carcinoma cells correlates with enhanced proliferation and migratory activity. (2020)
  • Author(s): Sakurai K, Tomihara K, Yamazaki M, Heshiki W, Moniruzzaman R, Sekido K, Tachinami H, Ikeda A, Imaue S, Fujiwara K, Noguchi M.
  • Journal Title: Oral Dis. Volume: 0000 Pages: 0000
  • DOI: 10.1111/odi.13210.
  • Open Access
• [Journal Article] Alterations in composition of immune cells and impairment of anti-tumor immune response in aged oral cancer-bearing mice. (2019)
  • Author(s): Sekido K, Tomihara K, Tachinami H, Heshiki W, Sakurai K, Moniruzzaman R, Imaue S, Fujiwara K, Noguchi M.
  • Journal Title: Oral Oncol. Volume: 99 Pages: 104462
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2019.104462.
  • Open Access
• [Journal Article] Endogenous IL-33 exerts CD8+ T cell antitumor responses overcoming pro-tumor effects by regulatory T cells in a colon carcinoma model. (2019)
  • Author(s): Xia Y, Ohno T, Nishii N, Bhingare A, Tachinami H, Kashima Y, Nagai S, Saito H, Nakae S, Azuma M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 2019 Pages: 331-336.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.058.
  • Open Access
• [Presentation] 広範囲顎骨支持型装置を適用した症例の治療成績 (2020)
  • Author(s): 高塚団貴，立浪秀剛，津野宏彰，布施 浩樹，野口 誠
  • Organizer: 第39回日本口腔インプラント学会関東甲信越支部学術大会
• [Presentation] 腫瘍に集積するミエロイド系細胞の違いはPD-L1阻害剤との併用免疫療法効果に影響を与える (2019)
  • Author(s): 立浪秀剛，西井 直人，加島 義久，冨原 圭，野口 誠，東 みゆき
  • Organizer: 第73回日本口腔科学会学術集会
• [Presentation] 骨吸収抑制薬関連顎骨壊死（ARONJ）に関する臨床的検討 (2019)
  • Author(s): 平識 亘，石戸克尚，立浪秀剛，朝倉みな実，冨原 圭，野口 誠
  • Organizer: 第62回日本口腔科学会中部地方部会学術集会
• [Presentation] 老齢口腔癌マウスを用いた免疫細胞および抗腫瘍免疫応答に関する研究 (2019)
  • Author(s): 石戸克尚，立浪秀剛，櫻井航太郎，平識 亘，冨原 圭，野口 誠
  • Organizer: 第64回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] 口腔癌におけるnivolumab投与による好中球数/リンパ球数比の変化 (2019)
  • Author(s): 立浪秀剛，冨原 圭，石戸克尚，池田篤司，藤原久美子，野口 誠
  • Organizer: 第64回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] CT所見による下顎第三大臼歯抜歯後のオトガイ神経障害におけるハイリスク症例の検討 (2019)
  • Author(s): 高塚団貴，立浪秀剛，藤原久美子，仲盛健治，冨原圭，野口誠
  • Organizer: 第64回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] 広範囲顎骨支持型装置を適用した症例の治療成績 (2019)
  • Author(s): 高塚団貴，立浪秀剛，今上修一，津野宏彰，石戸克尚，佐渡忠司，冨原圭，野口 誠
  • Organizer: 第23回公益社団法人日本顎顔面インプラント学会総会・学術大会，18th Annual meeting of Pan Pacific Implant Society (PPIS)
• [Presentation] Differences of tumor-recruiting myeloid cells in murine squamous cell carcinoma influence the efficacy of immunotherapy combined with a TLR agonist and PD-L1 blockade (2019)
  • Author(s): Azuma M, Tachinami H, Nishii N, Xia Y, Kashima Y, Nagai S, Li L, Tomihara K, Noguchi M
  • Organizer: 17th Congress of the International Union of Immunological Societies (IUIS)
• [Presentation] Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictable biomarker for response to nivolumab in oral squamous cell carcinoma (2019)
  • Author(s): Tachinami H, Tomihara K, Noguchi M
  • Organizer: The 78th J Annual Meeting of the Japanese Cancer Association