2020 Fiscal Year Annual Research Report
コレステロール代謝の修飾によるCD8+T細胞の抗腫瘍活性の増強効果の解明
| Project/Area Number |
19K24148
|
|---|
| Research Institution | Hiroshima University |
|---|
Principal Investigator |
三島 健史 広島大学, 医系科学研究科(歯), 専門研究員 (70848473)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
|
| Keywords | 免疫治療 / LAK細胞 / ステロール代謝 / 免疫チェックポイント分子 / PD-1 / Zoledronic Acid / 顎骨壊死 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
成分の明らかな無血清培養系を用いて様々なコレステロール合成阻害剤を添加し誘導したLAK細胞の細胞障害活性を放射性クロム遊離試験で評価し，各LAK細胞における免疫チェックポイント分子（PD-1遺伝子）発現を定量PCR法で検討した．
Lovastatin，AY9944およびTriparanolは, LAK細胞の細胞障害活性の誘導を濃度依存的に抑制した. また, Zoledronic acidは1～5μMの低濃度では細胞障害活性を増強したが，高濃度では抑制した．さらに，コレステロール合成経路の上流を阻害するLovastatinやZoledronic acidと比較し，コレステロール合成の最終酵素である7-Dehydrocholesterol reductaseを阻害するAY9944や, Desmosterol reductase を阻害するTriparanolは，LAK細胞の細胞障害活性の誘導を強く抑制した．さらに，Lovastatin，Zoledronic acid，AY9944ならびにTriparanolはPD-1遺伝子発現を亢進した.
これらの結果は, LAK細胞の細胞障害活性の誘導にはLAK細胞のコレステロール量が関与していること，さらに細胞の疲弊マーカーであるPD-1分子発現機序についてコレステロール代謝が関与していることが示唆された．
コレステロール合成阻害剤はLAK細胞の細胞障害活性の誘導を抑制し，LAK細胞におけるPD-1遺伝子発現を亢進したことから，癌免疫におけるコレステロール代謝の重要性が示唆された．LAK細胞の細胞内コレステロール量を増加させるためにコレステロール代謝の制御，外部環境からのコレステロールの流入増加，外部環境への流出減少も併せてを検討する必要がある．
|
