2019 Fiscal Year Research-status Report
骨転移性がんの移動・浸潤におけるコラーゲン代謝の解明と治療薬創出
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19KK0194
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
稲田 全規 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (80401454)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
富成 司 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 特任助教 (50734878)
平田 美智子 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 講師 (40544060)
浅野 竜太郎 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (80323103)
塚越 かおり 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 助教 (20708474)
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| Project Period (FY) |
2019-10-07 – 2023-03-31
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| Keywords | 癌転移 / コラゲナーゼ / MMP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではがん骨転移の根幹である、がん細胞が産生するコラゲナーゼによる骨コラーゲンの分解に伴う剛性変化によるがん細胞の移動調節のメカニズムを明らかにする。さらに、分子標的薬である特異抗体にコラゲナーゼ感受性を導入して、がん転移の治療を目指した国際共同研究を実施することである。今年度は、項目①がん細胞の移動におけるマトリックス分解酵素の役割解明として、研究代表者の稲田、富成特任助教はがん細胞移動におけるコラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞を作成した。標的遺伝子として、MMP-13、および/または、MT1-MMPをサイレンシングして、移動様式と移動距離の測定準備を進めた。項目②低分子人工抗体の開発として、分担研究者の浅野准教授と若手研究者の塚越助教は、がんの分子標的であるHer, ALKのがん特異抗原を標的とした抗体の設計を進めた。これらの抗体のFc領域上部にコラゲナーゼ感受性配列を導入し、コラゲナーゼが切断することにより低分子化と抗体の組織への浸透度が高まる抗体の設計を完成させた。項目③ がんの細胞浸潤とマトリックス分解酵素の役割解明では、 オックスフォード大学のItoh教授らが、コラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞を用い、コラーゲンコート(2D)上のがん細胞移動実験を行い、異なった硬度のコラーゲンゲル上（チャンバー）上の細胞移動の測定基盤を構築した。今年度の各実験項目の実施により、剛性が異なるコラーゲンによる骨転移性がん細胞の移動に与える影響を解析し、実験計画の基礎検討が完成した。来年度以降は、これら基礎検討に加え、In vivo実験により、コラゲナーゼ感受性および非感受性がん特異抗原認識抗体の双方の効果を解析する基盤を整え、骨転移した骨転移性がん細胞におけるコラゲナーゼ活性の依存度と新規抗体による治療効果を実証を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の進展は、項目①がん細胞の移動におけるマトリックス分解酵素の役割解明では、基盤技術である、がん細胞移動におけるコラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞の作成に成功し、細胞の移動様式と移動距離の測定準備を進めた。項目②低分子人工抗体の開発では、がんの分子標的であるHer, ALKのがん特異抗原を標的とした抗体の設計を行った。設計が難しかった、抗体のFc領域上部へのコラゲナーゼ感受性配列の導入が決定され、コラゲナーゼが切断する抗体の設計を完成させた。項目③ がんの細胞浸潤とマトリックス分解酵素の役割解明では、コラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞を用い、コラーゲンコート(2D)上のがん細胞移動実験の測定基盤の構築に成功した。これら、実験の進展は、当初計画に沿った順調な結果であり、今年度の実験計画の実施により、剛性が異なるコラーゲンによる骨転移性がん細胞の移動に与える影響を解析する基盤技術が構築された。
これら研究成果は次年度研究計画を円滑に進める上で必須な結果であり、今年度計画は概ね順調な進展を示している。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度の研究実施計画は、以下①～③の項目によって東京農工大学（日本）、オックスフォード大学（英国）の双方で共同研究を継続推進する。項目①がん細胞の移動におけるマトリックス分解酵素の役割解明では、研究代表者の稲田、富成特任助教はがん細胞移動におけるコラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞を用い、コラーゲンコート(2D)上の移動様式の解析と移動距離の測定を行う。 MMP-13、および/または、MT1-MMPをサイレンシングして、移動様式と移動距離を解析する。項目②低分子人工抗体の開発では、分担研究者の浅野准教授と若手研究者の塚越助教はがんの分子標的であるHer、 ALKなどのがん特異抗原を標的とした抗体の作製を行う。項目③がんの細胞浸潤とマトリックス分解酵素の役割解明では、Itoh教授らが、コラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞を用い、コラーゲンコート(2D)上のがん細胞移動実験に加え、異なった硬度のコラーゲンゲル上（チャンバー）の細胞移動、3次元コラーゲン基質内でのがん細胞の移動または浸潤様式の解析を行う。研究計画の目標として、研究代表者が有する骨転移性がんモデルマウスに英国オックスフォード大学で確立されたコラゲナーゼ遺伝子変異がん細胞を用い、骨転移におけるがん細胞の移動・浸潤を解析する基盤を構築する。抗体作製の専門家である浅野准教授と若手研究者である塚越助教らは、コラゲナーゼによって活性化される低分子人工抗体の作成と最適化に着手し、特異抗体の機能と薬効評価を目指す。研究代表者とオックスフォード大学のItoh教授らの研究グループがこれらの研究基盤を活かして国際共同研究を推進し、研究チームの交流を活発化させ、若手研究者、院生の英国への派遣と、海外研究者の日本への招聘により共同研究を活発化する。
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[Journal Article] Build-up Functionalization of anti-EGFR × anti-CD3 Bispecific Diabodies by Integrating High-Affinity Mutants and Functional Molecular Formats.2020
Author(s)
Asano R, Hosokawa K, Taki S, Konno S, Shimomura I, Ogata H, Okada M, Arai K, Nakanishi T, Onitsuka M, Omasa T, Umetsu M, Kumagai I.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 10(1)
Pages: 4913
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Hypergravity and microgravity exhibited reversal effects on the bone and muscle mass in mice.2019
Author(s)
Tominari T, Ichimaru R, Taniguchi K, Yumoto A, Shirakawa M, Matsumoto C, Watanabe K, Hirata M, Itoh Y, Shiba D, Miyaura C, Inada M
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 9(1)
Pages: 6614
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Improvement in binding property of the anti-idiotype aptamer against bevacizumab based on structural information.2019
Author(s)
Shimizu Y, Tsukakoshi K, Asano R, Nakano T, Tong J, Hishiki A, Hara K, Hashimoto H, Toyo’oka T, Kenichiro Todoroki K, Ikebukuro K
Organizer
ISNAC2019
Int'l Joint Research
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