International collaborations for revealing the synergistic genetic relationship in genome maintenance systems

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19KK0210
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
• Research Institution: Tokyo Metropolitan University
• Principal Investigator: Hirota Kouji 東京都立大学, 理学研究科, 教授 (00342840)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 津田 雅貴 国立医薬品食品衛生研究所, 変異遺伝部, 室長 (00734104) ; 阿部 拓也 東京都立大学, 理学研究科, 助教 (50779999)
• Project Period (FY): 2019-10-07 – 2024-03-31
• Keywords: DNA損傷 / DNA修復 / ヌクレオシドアナログ / チェックポイント / 遺伝子シナジー

Outline of Final Research Achievements

Genome instability is involved in cellular senescence and carcinogenesis, and genome maintenance mechanisms are an area that requires intensive research. It is known that the combination of mutations in genes involved in this mechanism can have a synergistic effect (synergy) as an element of genome instability. We define such synergy between genes as "gene synergy" and aim to comprehensively elucidate its molecular mechanism through international collaborative research. In this study, we achieved a comprehensive understanding of "gene synergy" by (1) identifying genetic synergy using a genome-edited cell collection, (2) comprehensively understanding gene synergy using advanced measurements in collaboration with IFOM, and (3) screening small molecule inhibitory compounds in international collaboration with the NIH.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、すでにウィルス感染治療に使用されている複数のヌクレオシドアナログ製剤とゲノム維持機構に関連する遺伝子の間の遺伝子シナジーを同定した。例えば、BRCA1遺伝子に変異を持つ癌の治療においては、BRCA1欠損細胞を特異的に殺傷するヌクレオシドアナログ製剤を使用すれば良いこととなる。この様に、本研究で得た成果は患者の癌組織のゲノム変異情報に基づく理論的なテーラーメイド医療の発展に寄与することができる。本研究後もさらなる遺伝子シナジーの包括的探索とその分子機構解明は必要であり、今後も継続的に国際共同研究を実施し新規遺伝子シナジーを同定する必要がある。