2021 Fiscal Year Research-status Report
タンパク質の構造生物学に基づいた筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と治療法開発
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19KK0214
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡邊 征爾 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (70633577)
祖父江 顕 名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教 (80823343)
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| Project Period (FY) |
2019-10-07 – 2024-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、以下の2つの研究計画を英国リバプール大学との国際共同研究により実施した。
1) ALS原因蛋白質SOD1の立体構造を安定化させて疾患の進行を抑制する化合物の開発: 二量体として存在するSOD1はALS疾患変異の導入によりその構造異常を来すことが知られている。英国チームは、低分子化合物エブセレンを構造展開してより良い候補化合物を複数合成した。本邦チームは、変異SOD1を発現した神経培養細胞を用いて、エブセレン類縁化合物による神経毒性の軽減効果をスクリーニングした。その結果、一部の類縁化合物がエブセレン、さらにALS治療薬のエダラボンよりも神経保護効果を発揮することを見出した。今年度は、SOD1G93Aマウスへ慢性経口投与することにより、エブセレン誘導体の神経保護効果を検討した。その結果、エブセレン誘導体の慢性経口投与は、遺伝性ALSモデルマウスの発症時期を有意に遅延させ、さらに神経筋接合部の脱神経所見の改善、脊髄における変異SOD1オリゴマーの蓄積を軽減した。以上の研究結果を、英国チームと共同で論文投稿中である。
2) 単量体TDP-43の分子の生物物理学的性状解析と立体構造解析: 本邦チームは、TDP-43の単量体化により、ALSに特徴的なTDP-43病理である、タンパク質の局在異常とリン酸化TDP-43の異常凝集が惹起されることを見出し、この単量体型TDP-43タンパク質の機能解析や、単量体化メカニズムについて検討を続けている。TDP-43の単量体化亢進が孤発性ALSの神経組織においてみられることや、そのTDP-43病理形成における役割について論文にまとめ投稿した。
英国における共同研究・実験実施のため、英国への渡航を予定していたが、COVID-19蔓延のため引き続き延期している。その間、Web会議等によって 共同研究に関わる打ち合わせを継続している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
COVID-19の蔓延により、英国への渡航が延期になったため、一部の実験計画は延期している。
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| Strategy for Future Research Activity |
双方の研究チームがWeb会議等によって密に連携して、各チームの担当課題を進めるように努める。ただし、COVID-19による、当該国の感染状況悪化や大学の活動制限が再度発生した場合には研究計画の変更も検討せざるを得ない。
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| Causes of Carryover |
研究分担者の海外渡航をCOVID-19蔓延のため延期したため。次年度以降に、英国渡航による研究推進を目指す。
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