Mechanisms of gene regulation intrinsic for human brain in opioid adverse efects

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19KK0225
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 笠井 慎也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (20399471)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656) ; 村上 浩子 (古田島浩子) 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (60619592) ; 田中 美歩 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (40788155) ; 田中 宏樹 旭川医科大学, 医学部, 助教 (70596155)
• Project Period (FY): 2019-10-07 – 2024-03-31
• Keywords: オピオイド / 鎮痛薬 / 死後脳 / エピゲノム / 副作用

Outline of Annual Research Achievements

海外共同研究機関のDruid教授とZoomによる打ち合わせを行い、海外共同研究機関において麻薬性鎮痛薬の使用による死後脳の他の脳領域を回収するための申請手続きを行った。本研究計画では、麻薬性鎮痛薬が引き起こす呼吸抑制など副作用発現における分子メカニズムを、ヒト死後脳とマウスを用いて解析する計画であり、マウスの実験の大半は研究代表者の所属先において行う予定である。マウスにモルヒネやフェンタニルなど各種麻薬性鎮痛薬を投与した副作用発現モデルの作成を行った。麻薬性鎮痛薬の鎮痛作用において、そのED50はヒトとマウスでは著しく異なることから、本研究で特に注目している副作用の呼吸抑制作用についても同様に差異があると考えられた。覚醒下においてマウスの呼吸量を測定することは、高額な機器が必要で正確な解析が難しい。現在、世界中で問題となっているヒトにおける麻薬性鎮痛薬の過剰投与による突然死は、その呼吸抑制作用によると考えられている。そのため、麻薬性鎮痛薬の投与により突然死を引き起こすことをアウトカムとして、モルヒネのED50を計測した。今回C57BL/6J系統のマウスを用いたが、鎮痛効果など麻薬性鎮痛薬の作用にはヒトの個人差と同様にマウスの系統間差があることが報告されている。今後は、フェンタニルなど他のオピオイドとC57BL/6Jの他のマウス系統においても同様の解析を行い、麻薬性鎮痛薬の過剰投与による突然死のマウスモデルを確立する。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナウィルス感染症の世界的パンデミックのため、2020年3月～2021年3月に海外共同研究機関に滞在し実験を行うことが不可能であった。海外共同研究者とZoomによる打ち合わせを行い、麻薬性鎮痛薬の使用による死後脳の他の脳領域を回収するための申請手続きを行ったが、死後脳回収については法医学（検死）検体が新型コロナウィルスに感染してる危険性のため、ほとんど回収できなかった。既に保管済みの死後脳検体の日本への輸送については、ヒト組織検体の国家間輸送が難しく現地において核酸等の抽出を行い、抽出後検体の送付を計画してたことから、2020年度は日本への検体送付は行わなかった。しかし、研究代表者の所属機関で実施する計画であった、麻薬性鎮痛薬を投与した副作用発現モデルの作成については大部分を行う事が出来た。

Strategy for Future Research Activity

2021年度も新型コロナウィルス感染症のために、海外共同研究機関における共同研究の実施および海外共同研究機関からの検体の送付が困難であることが予想される。2021年度は研究代表者の所属機関において、麻薬性鎮痛薬の過剰使用モデルマウスの作成、および延髄の呼吸中枢（PreBotC領域など）におけるトランスクリプトーム解析及びエピゲノム解析を行う。また、海外共同研究機関においては、海外共同研究者に依頼することで、麻薬性鎮痛薬の使用による死後脳の他の脳領域の回収を進める。2022年以降は、引き続き麻薬性鎮痛薬の過剰使用マウスモデルにおいて、延髄の呼吸中枢や脊髄などにおいてトランスクリプトーム解析及びエピゲノム解析を行う。同様の解析を回収したヒト死後脳においても行い、ヒトとマウスのトランスクリプトーム解析及びエピゲノム解析データを比較することで、本研究の目的である「ヒトに固有の遺伝子制御機構の解明」を行う。

Causes of Carryover

2020年度は新型コロナ感染症の世界的パンデミックのため、海外共同研究先での実験が実施出来なかった。引き続き新型コロナ感染症の状況を鑑みつつ、2021年度以降に実施する海外共同研究機関への出張のために使用する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Karolinska Institutet/Linkoping University(スウェーデン)
  • Country Name: SWEDEN
  • Counterpart Institution: Karolinska Institutet/Linkoping University
• [Journal Article] Bacteria-derived ferrichrome inhibits tumor progression in sporadic colorectal neoplasms and colitis-associated cancer. (2021)
  • Author(s): Iwama T, Fujiya M, Konishi H, Tanaka H, Murakami Y, Kunogi T, Sasaki T, Takahashi K, Ando K, Ueno N, Kashima S, Moriichi K, Tanabe H, Okumura T.
  • Journal Title: Cancer Cell Int Volume: 21 Pages: 21
  • DOI: 10.1186/s12935-020-01723-9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Probiotic-Derived Polyphosphate Accelerates Intestinal Epithelia Wound Healing through Inducing Platelet-Derived Mediators. (2021)
  • Author(s): Isozaki S, Konishi H, Fujiya M, Tanaka H, Murakami Y, Kashima S, Ando K, Ueno N, Moriichi K, Okumura T.
  • Journal Title: Mediators Inflamm Volume: 2021 Pages: 5582943
  • DOI: 10.1155/2021/5582943.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 肝・骨格筋軸に着目した脂肪性肝炎の新規治療薬開発 (2021)
  • Author(s): 田中宏樹.
  • Journal Title: 化学工業 特集/創薬を支える独創的な技術開発 Volume: 72 Pages: 38-43
• [Journal Article] Adiponectin receptor 1 gene is potentially associated with severity of postoperative pain but not cancer pain. (2020)
  • Author(s): Ninagawa J, Sumitani M, Nishizawa D, Nagashima M, Mietani K, Abe H, Inoue R, Hozumi J, Tsuchida R, Ikeda K, Yamada Y.
  • Journal Title: Medicine Volume: 99 Pages: e18924
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000018924.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A single medical marker for diagnosis of methamphetamine addiction - DNA methylation of SHATI/NAT8L promoter sites from patient blood. (2020)
  • Author(s): Kusui Y, Nishizawa D, Hasegawa J, Uno K, Miyanishi H, Ujike H, Ozaki N, Inada T, Iwata N, Sora I, Iyo M, Yamada M, Kondo N, Won MJ, Naruse N, Uehara-Aoyama K, Ikeda K, Nitta A.
  • Journal Title: Curr Pharm Des Volume: 26 Pages: 260-264
  • DOI: 10.2174/1381612826666200110111703.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible role of amyloidogenic evolvability in dementia with Lewy bodies: insights from transgenic mice expressing P123H beta-synuclein. (2020)
  • Author(s): Fujita M, Ho G, Takamatsu Y, Wada R, Ikeda K, Hashimoto M.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 21 Pages: 2849
  • DOI: 10.3390/ijms21082849.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Taxane-induced sensory peripheral neuropathy is associated with an SCN9A single nucleotide polymorphism in Japanese patients. (2020)
  • Author(s): Tanabe Y, Shiraishi S, Hashimoto K, Ikeda K, Nishizawa D, Hasegawa J, Shimomura A, Ozaki Y, Tamura N, Yunokawa M, Yonemori K, Takano T, Kawabata H, Tamura K, Fujiwara Y, Shimizu C.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 20 Pages: 325
  • DOI: 10.1186/s12885-020-06834-0.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Polygenetic risk scores for major psychiatric disorders among schizophrenia patients, their first-degree relatives, and healthy participants. (2020)
  • Author(s): Ohi K, Nishizawa D, Shimada T, Kataoka Y, Hasegawa J, Shioiri T, Kawasaki Y, Hashimoto R, Ikeda K.
  • Journal Title: Int J Neuropsychopharmacol Volume: 23 Pages: 157-164
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyz073.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic associations of single nucleotide polymorphisms in the L-DOPA receptor (GPR143) gene with severity of nicotine dependence in Japanese individuals, and attenuation of nicotine reinforcement in Gpr143 gene-deficient mice. (2020)
  • Author(s): Masukawa D, Nishizawa D, Kanai K, Kitamura S, Kasahara Y, Hashimoto T, Takahagi R, Hasegawa J, Nakayama K, Sato N, Tanioka F, Sugimura H, Ikeda K, Goshima Y.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 144 Pages: 89-93
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.07.003.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increase in excitability of hippocampal neurons during novelty-induced hyperlocomotion in dopamine-deficient mice. (2020)
  • Author(s): Fujita M, Ochiai Y, Takeda TC, Hagino Y, Kobayashi K, Ikeda K.
  • Journal Title: Mol Brain Volume: 13 Pages: 126
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00664-8.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Polygenic risk scores for late smoking initiation associated with the risk of schizophrenia. (2020)
  • Author(s): Ohi K, Nishizawa D, Muto Y, Sugiyama S, Hasegawa J, Soda M, Kitaichi K, Hashimoto R, Shioiri T, Ikeda K.
  • Journal Title: Npj Schizophrenia Volume: 6 Pages: 36
  • DOI: 10.1038/s41537-020-00126-z.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Absence of methamphetamine-induced conditioned place preference in weaver mutant mice. (2020)
  • Author(s): Ikekubo Y, Ide S, Hagino Y, Ikeda K.
  • Journal Title: Neuropsychopharm Rep Volume: 40 Pages: 324-331
  • DOI: 10.1002/npr2.12130.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 物質依存治療候補薬としてのGIRKチャネル阻害剤の臨床研究 (2020)
  • Author(s): 古田島(村上)浩子, 池田和隆.
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 155 Pages: 130-134
• [Journal Article] Acute Colchicine Poisoning Causes Endotoxemia via the Destruction of Intestinal Barrier Function: The Curative Effect of Endotoxin Prevention in a Murine Model. (2020)
  • Author(s): Horioka K, Tanaka H, Isozaki S, Konishi H, Fujiya M, Okuda K, Asari M, Shiono H, Ogawa K, Shimizu K.
  • Journal Title: Dig Dis Sci Volume: 65 Pages: 132-140
  • DOI: 10.1007/s10620-019-05729-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Low temperature induces von-willebrand factor expression via increased early growth response 1 transcriptional activity in splenic sinusoidal endothelial cells. (2020)
  • Author(s): Horioka K, Tanaka H, Isozaki S, Konishi H, Addo L, Takauji S, Druid H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 526 Pages: 239-245
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.073.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A tumor-specific modulation of heterogeneous ribonucleoprotein A0 promotes excessive mitosis and growth in colorectal cancer cells. (2020)
  • Author(s): Konishi H, Fujiya M, Kashima S, Sakatani A, Dokoshi T, Ando K, Ueno N, Iwama T, Moriichi K, Tanaka H, Okumura T.
  • Journal Title: Cell Death Dis Volume: 11 Pages: 245
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2439-7.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Probiotic-derived ferrichrome inhibits the growth of refractory pancreatic cancer cells. (2020)
  • Author(s): Kita A, Fujiya M, Konishi H, Tanaka H, Kashima S, Iwama T, Ijiri M, Murakami Y, Takauji S, Goto T, Sakatani A, Ando K, Ueno N, Ogawa N, Okumura T.
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 57 Pages: 721-732
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.5096.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rewarming from accidental hypothermia enhances whole blood clotting properties in a murine model. (2020)
  • Author(s): Horioka K, Tanaka H, Isozaki S, Konishi H, Addo L, Takauji S, Druid H.
  • Journal Title: Thromb Res Volume: 195 Pages: 114-119
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2020.07.022.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 野生由来近交系マウス系統におけるアルコール低嗜好性の脳内遺伝子メカニズム. (2020)
  • Author(s): 笠井慎也, 池田和隆, 高田豊行, 城石俊彦, 小出剛.
  • Organizer: NPBPPP2020合同年会
• [Presentation] Molecular signatures of low alcohol consumption in wild-derived mice. (2020)
  • Author(s): Kasai S, Ikeda K, Takada T, Shiroishi T, Koide T.
  • Organizer: The International College of Neuropsychopharmacology (CINP2021) Virtual Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アディクション治療標的としてのG蛋白質活性型内向き整流性カリウム(GIRK)チャネルの可能性. (2020)
  • Author(s): 池田和隆, 古田島-村上浩子, 井手聡一郎.
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Presentation] 依存症の基礎から臨床. (2020)
  • Author(s): 池田和隆, 高橋英彦, 宮田久嗣.
  • Organizer: NPBPPP2020合同年会
• [Presentation] 日本学術会議 「アディクション問題克服に向けた学術活動のあり方に関する提言」の内容と活用. (2020)
  • Author(s): 池田和隆, 井手聡一郎
  • Organizer: 第55 回日本アルコール・アディクション医学会学術総会
• [Presentation] 急性疼痛および慢性疼痛の個人差の遺伝子メカニズム. (2020)
  • Author(s): 池田和隆, 西澤大輔, 大岡静衣, 福田謙一, 井関雅子.
  • Organizer: 第42回日本疼痛学会
• [Presentation] Exposure of GABA receptor inhibitor picrotoxin in pregnant mice causes ASD-like behaviors in offspring. (2020)
  • Author(s): Kotajima H, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, Kato Y, Takamatsu Y, Uchino S, Ikeda K.
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Presentation] Effects of rapamycin on social interaction deficits and gene expression in mice exposed to valproic acid in utero. (2020)
  • Author(s): Kotajima H
  • Organizer: 第2回脳科学サロン 「脳とAI」
• [Presentation] 妊娠マウスへのGABA受容体阻害剤曝露による仔への影響. (2020)
  • Author(s): 古田島浩子, 佐藤敦志, 萩野洋子, 田中美歩, 加藤喜久, 高松幸雄, 内野茂夫, 池田和隆.
  • Organizer: NPBPPP2020合同年会
• [Presentation] Exposure of picrotoxin, a GABAA receptor antagonist, in pregnant mice causes ASD-like behaviors in offspring. (2020)
  • Author(s): Kotajima H, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, Kato Y, Takamatsu Y, Uchino S, Ikeda K.
  • Organizer: 59th Annual Meeting of The American College of Neuropsychopharmacology (ACNP 2020) Virtual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Exposure of pregnant mice to GABA receptor inhibitor picrotoxin causes ASD-like behaviors in offspring. (2020)
  • Author(s): Kotajima H, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, Kato Y, Takamatsu Y, Uchino S, Ikeda K.
  • Organizer: The International College of Neuropsychopharmacology (CINP2021) Virtual Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Amelioration of the Pathologic Changes in the Hepatocyte-Specific BRAFV600E Mutated Mice by Administration of Aspirin. (2020)
  • Author(s): Tanaka H., Horioka K., Yamamoto M., Yamazaki K., Ogawa K.
  • Organizer: The International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Virtual Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma based on the tumor-platelet interaction. (2020)
  • Author(s): Tanaka H., Horioka K., Goto M., Hitomi J., Fujii Y., Ogawa K., Nishikawa Y.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術集会