Mechanisms of gene regulation intrinsic for human brain in opioid adverse efects

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19KK0225
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 笠井 慎也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (20399471)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656) ; 村上 浩子 (古田島浩子) 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (60619592) ; 田中 美歩 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (40788155) ; 田中 宏樹 旭川医科大学, 医学部, 助教 (70596155)
• Project Period (FY): 2019-10-07 – 2024-03-31
• Keywords: オピオイド / 鎮痛薬 / 死後脳 / エピゲノム / 副作用

Outline of Annual Research Achievements

海外共同研究機関のDruid教授とZoomによる打ち合わせを行い、解析群の中で特に追加回収が必要なGroup 2 (慢性使用群：オピオイド慢性使用-アクシデント死)およびGroup 4 (対照：オピオイド非使用-アクシデント死)の死後脳について回収を進めた。
本研究計画では、麻薬性鎮痛薬が引き起こす呼吸抑制など副作用発現における分子メカニズムを、ヒト死後脳とマウスを用いて解析する計画であり、マウスの実験の大半は研究代表者の所属先において行う予定である。
マウスに各種麻薬性鎮痛薬であるブプレノルフィンを投与した副作用発現モデルの作製を行った。覚醒下においてマウスの呼吸量を測定することは、高額な機器が必要で正確な解析が難しい。現在、世界中で問題となっているヒトにおける麻薬性鎮痛薬の過剰投与による突然死は、その呼吸抑制作用によると考えられており、麻薬性鎮痛薬の中でもフェンタニル・オキシコドン・ブプレノルフィンが主な原因薬物である。麻薬性鎮痛薬の投与により突然死を引き起こすことをアウトカムとして、ブプレノルフィンを投与できる最大濃度を計測した。C57BL/6J系統のマウスを用いたが、鎮痛効果など麻薬性鎮痛薬の作用にはヒトの個人差と同様にマウスの系統間差があることが報告されている。今後は、フェンタニルおよびオキシコドンについてC57BL/6Jの他のマウス系統においても同様の解析を行い、麻薬性鎮痛薬の過剰投与による突然死のマウスモデルを確立する。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

2020年度に予想された通り、新型コロナウィルスのデルタ株およびオミクロン株の世界的流行のため、本年度も海外共同研究機関に滞在し実験を行うことが困難であった。そのため、海外共同研究機関で行う予定の実験は休止している。しかし、海外共同研究者とZoomによる今後の打ち合わせを行い、解析群の中で特に追加回収が必要なGroup 2 (慢性使用群：オピオイド慢性使用-アクシデント死)およびGroup 4 (対照：オピオイド非使用-アクシデント死)の死後脳について、海外共同研究者に回収を依頼した。法医学（検死）検体が新型コロナウィルスに感染してる危険性のため、数検体のみの回収が終了している。既に保管済みの死後脳検体の日本への輸送については、ヒト組織検体の国家間輸送が難しく現地において核酸等の抽出を行い、抽出後検体の送付を計画していたことから、本年度は日本への検体送付は行わなかった。研究代表者の所属機関で実施する計画であった、麻薬性鎮痛薬を投与した副作用発現マウスモデルの作製については大部分を行う事が出来た。

Strategy for Future Research Activity

次年度末くらいから、共同研究機関の所在国スウェーデンと日本間で条件なく出入国が可能になり、海外共同研究機関における共同研究を実施できることが予想される。
次年度は海外共同研究機関においては、引き続き麻薬性鎮痛薬の使用による死後脳の回収を進める。さらに現時点で、オピオイドの呼吸抑制に関わると考えている延髄呼吸中枢におけるPreBotC領域について、ヒト死後脳における正確な領域特定が問題となっており、海外共同研究機関のヒト脳の解剖学の研究者と相談し、この問題点を解決する。
研究代表者の所属機関においては、引き続き麻薬性鎮痛薬の過剰使用モデルマウスの作製、および延髄の呼吸中枢（PreBotC領域など）におけるトランスクリプトーム解析及びエピゲノム解析を行う。また、2023年以降は、引き続き麻薬性鎮痛薬の過剰使用マウスモデルにおいて、延髄の呼吸中枢や脊髄などにおいてトランスクリプトーム解析及びエピゲノム解析を行う。同様の解析を回収したヒト死後脳においても行い、ヒトとマウスのトランスクリプトーム解析及びエピゲノム解析データを比較することで、本研究の目的である「ヒトに固有の遺伝子制御機構の解明」を行う。

Causes of Carryover

新型コロナウィルスのデルタ株およびオミクロン株の世界的流行のため、本年度も海外共同研究機関に滞在し実験を行うことが困難であった。そのため、海外共同研究機関に滞在し行う予定の実験に係る費用分の未使用額が生じた。次年度末くらいから、共同研究機関の所在国スウェーデンと日本間で条件なく出入国が可能になり、海外共同研究機関における共同研究を実施できることが予想されるため、海外共同研究機関における滞在費などに使用する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Karolinska Institutet/Linkoping University(スウェーデン)
  • Country Name: SWEDEN
  • Counterpart Institution: Karolinska Institutet/Linkoping University
• [Journal Article] Genome-wide association study identifies candidate loci associated with chronic pain and postherpetic neuralgia. (2022)
  • Author(s): Nishizawa D, Iseki M, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Hayashida M, Ikeda K.
  • Journal Title: Mol Pain Volume: 18 Pages: -
  • DOI: 10.1177/17448069221089592.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Short Tandem Repeat Variation in the CNR1 Gene Associated With Analgesic Requirements of Opioids in Postoperative Pain Management (2022)
  • Author(s): Kasai S, Nishizawa D, Hasegawa J, Fukuda KI, Ichinohe T, Nagashima M, Hayashida M, Ikeda K.
  • Journal Title: Front Genet Volume: 13 Pages: 815089
  • DOI: 10.3389/fgene.2022.815089.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Associations between the C3orf20 rs12496846 polymorphism and both postoperative analgesia after orthognathic and abdominal surgeries and C3orf20 gene expression in the brain. (2022)
  • Author(s): Nishizawa D, Nagashima M, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Fukuda K, Ichinohe T, Hayashida M, Ikeda K.
  • Journal Title: Pharmaceutics Volume: 14 Pages: 727
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics14040727.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Single-nucleotide polymorphisms of the SLC17A9 and P2RY12 genes are significantly associated with phantom tooth pain. (2022)
  • Author(s): Soeda M, Ohka S, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Fukuda K, Ikeda K.
  • Journal Title: Mol Pain Volume: 18 Pages: -
  • DOI: 10.1177/17448069221089592.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Caenorhabditis elegans exhibits morphine addiction-like behavior via the opioid-like receptor NPR-17. (2022)
  • Author(s): Ide S, Kunitomo H, Iino Y, Ikeda K.
  • Journal Title: Front Pharmacol Volume: 12 Pages: 802701
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.802701.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic implications in quality palliative care and preventing opioid crisis in cancer-related pain management. (2022)
  • Author(s): Sumitani M, Nishizawa D, Hozumi J, Ikeda K.
  • Journal Title: J Neurosci Res Volume: 100 Pages: 362-372
  • DOI: 10.1002/jnr.24756.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exposure to GABAA Receptor Antagonist Picrotoxin in Pregnant Mice Causes Autism-Like Behaviors and Aberrant Gene Expression in Offspring. (2022)
  • Author(s): Kotajima-Murakami H, Hagihara H, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, Katoh Y, Nishito Y, Takamatsu Y, Uchino S, Miyakawa T, Ikeda K.
  • Journal Title: Front Psychiatry Volume: 13 Pages: 821354
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2022.821354.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ifenprodil for the treatment of methamphetamine use disorder: An exploratory, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. (2022)
  • Author(s): Kotajima-Murakami H, Takano A, Hirakawa S, Ogai Y, Funada D, Tanibuchi Y, Ban E, Kikuchi M, Tachimori H, Maruo K, Kawashima T, Tomo Y, Sasaki T, Oi H, Matsumoto T, Ikeda K.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacol Rep Volume: 42 Pages: 92-104
  • DOI: 10.1002/npr2.12232.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Influence of prenatal drug exposure, maternal inflammation, and parental aging on the development of autism spectrum disorder. (2022)
  • Author(s): Sato A, Kotajima-Murakami H, Tanaka M, Katoh Y, Ikeda K.
  • Journal Title: Front Psychiatry Volume: 13 Pages: 821455
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2022.821455.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Medical, welfare, and educational challenges and psychological distress in parents caring for an individual with 22q11.2 deletion syndrome: A cross-sectional survey in Japan. (2022)
  • Author(s): Morishima R, Kumakura Y, Usami S, Kanehara A, Tanaka M, Okochi N, Nakajima N, Hamada J, Ogawa T, Ando S, Tamune H, Nakahara M, Jinde S, Kano Y, Tanaka K, Hirata Y, Oka A, Kasai K.
  • Journal Title: Am J Med Genet A Volume: 188 Pages: 37-45
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.62485.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Soluble thrombomodulin ameliorates aberrant hemostasis after rewarming in a rat accidental hypothermia model. (2022)
  • Author(s): Takauji S, Tanaka H, Hayakawa M, Horioka K, Isozaki S, Konishi H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 587 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.11.086.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment of hepatocellular carcinoma with autologous platelets encapsulating sorafenib or lenvatinib: A novel therapy exploiting tumor-platelet interactions. (2022)
  • Author(s): Tanaka H, Horioka K, Hasebe T, Sawada K, Nakajima S, Konishi H, Isozaki S, Goto M, Fujii Y, Kamikokura Y, Ogawa K, Nishikawa Y.
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 150 Pages: 1640-1653
  • DOI: 10.1002/ijc.33915.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypoxia-induced nuclear translocation of β-catenin in the healing process of frostbite. (2022)
  • Author(s): Isozaki S, Tanaka H, Horioka K, Konishi H, Kashima S, Takauji S, Fujiya M, Druid H.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis Volume: 1868 Pages: 166385
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166385.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Probiotic-derived heptelidic acid exerts antitumor effects on extraintestinal melanoma through glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase activity control. (2022)
  • Author(s): Isozaki S, Konishi H, Tanaka H, Yamamura C, Moriichi K, Ogawa N, Fujiya M.
  • Journal Title: BMC Microbiol Volume: 22 Pages: 110
  • DOI: 10.1186/s12866-022-02530-0.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antinociceptive effects of the combined use of butorphanol and buprenorphine in mice (2021)
  • Author(s): Sasaki K, Ishikawa T, Ikeda K, Kasai S.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacol Rep Volume: 41 Pages: 522-525
  • DOI: 10.1002/npr2.12202.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 4 is genetically associated with herpes zoster and enhances varicella-zoster virus-mediated fusogenic activity. (2021)
  • Author(s): Ohka S, Yamada S, Nishizawa D, Fukui Y, Arita H, Hanaoka K, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Hayashida M, Fukushi S, Saijo M, Ikeda K.
  • Journal Title: Mol Pain Volume: 17 Pages: -
  • DOI: 10.1177/17448069211052171.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Abolished ketamine effects on the spontaneous excitatory postsynaptic current of medial prefrontal cortex neurons in GluN2D knockout mice. (2021)
  • Author(s): Han DH, Hong I, Choi JE, Park P, Baek JY, Park H, Ide S, Mishina M, Ikeda K, Kaang BK.
  • Journal Title: Mol Brain Volume: 14 Pages: 174
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00883-7.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impaired wakefulness and rapid eye movement sleep in dopamine-deficient mice. (2021)
  • Author(s): Kashiwagi M, Kanuka M, Tanaka K, Fujita M, Nakai A, Tatsuzawa C, Kobayashi K, Ikeda K, Hayashi Y.
  • Journal Title: Mol Brain Volume: 14 Pages: 170
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00879-3.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic polymorphisms of lysophosphatidic acid receptor 1 are associated with the onset of taxane-induced peripheral neuropathy. (2021)
  • Author(s): Tsuchida R, Tanabe Y, Nishizawa D, Ikeda K, Abe H, Inoue R, Kurano M, Yatomi Y, Tamura K, Takano T, Shimizu C, Uchida K, Sumitani M.
  • Journal Title: Br J Anaesth Volume: 127 Pages: e43-e46
  • DOI: 10.1016/j.bja.2021.04.014.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Polygenic risk scores differentiating schizophrenia from bipolar disorder are associated with premorbid intelligence in schizophrenia patients and healthy subjects. (2021)
  • Author(s): Ohi K, Nishizawa D, Sugiyama S, Takai K, Kuramitsu A, Hasegawa J, Soda M, Kitaichi K, Hashimoto R, Ikeda K, Shioiri T.
  • Journal Title: Int J Neuropsychopharmacol Volume: 24 Pages: 562-569
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyab014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Future direction of addiction research-An expert questionnaire survey in Japan. (2021)
  • Author(s): Takahashi-Omoe H, Ide S, Miyata H, Ikeda K.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacol Rep Volume: 41 Pages: 124-133
  • DOI: 10.1002/npr2.12175.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Postoperative improvement of executive function and adaptive behavior in children with intractable epilepsy. (2021)
  • Author(s): Ueda R, Kaga Y, Kita Y, Tanaka M, Iwasaki M, Takeshita E, Shimizu-Motohashi Y, Ishiyama A, Saito T, Nakagawa E, Sugai K, Sasaki M, Okada T, Inagaki M.
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 43 Pages: 280-287
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2020.08.005.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Genetic association between COVID-19 and substance use disorders. (2021)
  • Author(s): Kasai S, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Sato N, Tanioka F, Hong T, Yamada H, Sugimura H, Ikeda K.
  • Organizer: 7th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (7th Congress of AsCNP)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 中枢神経作用薬開発における産学連携の必要性と動向. (2021)
  • Author(s): 池田和隆
  • Organizer: 第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
• [Presentation] 術後痛のゲノム解析を踏まえた神経障害性疼痛のゲノム解析への展開. (2021)
  • Author(s): 池田和隆, 西澤大輔, 大岡静衣, 井関雅子, 福田謙一, 林田眞和.
  • Organizer: 第43回日本疼痛学会
  • Invited
• [Presentation] Prenatal exposure of GABAA receptor inhibitor picrotoxin causes ASD-like behaviors and aberrant gene expression in mice. (2021)
  • Author(s): Kotajima-Murakami H, Hagihara H, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, Katoh Y, Nishito Y, Takamatsu Y, Uchino S, Miyakawa T, Ikeda K.
  • Organizer: 7th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (7th Congress of AsCNP)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] mTORシグナル経路を中心とした自閉スペクトラム症の病態解明と治療法開発に向けて. (2021)
  • Author(s): 古田島(村上)浩子, 佐藤敦志, 池田和隆.
  • Organizer: 第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Invited
• [Presentation] 自己血小板を用いたドラッグデリバリーシステムの肝細胞癌に対するターゲティング効果. (2021)
  • Author(s): 田中 宏樹, 堀岡 希衣, 後藤 正憲, 人見 淳一, 藤井 裕美子, 上小倉 佑機, 孟 玲童, 小川 勝洋, 西川 祐司.
  • Organizer: 第80回日本癌学会総会
• [Book] 特別支援教育のための障害理解 : 未来に開かれた教育へ (2022)
  • Author(s): 濵田豊彦(監), 東京学芸大学特別支援科学講座(編), 田中美歩(分担)
  • Total Pages: 284
  • Publisher: 金子書房
  • ISBN: 978-4-7608-2853-1