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2009 Fiscal Year Annual Research Report

エームス試験陰性発がん物質によるシグナルカスケードとゲノム不安定性

Research Project

Project/Area Number 20012003
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

山本 和生  Tohoku University, 大学院・生命科学研究科, 教授 (20093536)

Keywords非変異発がん物質 / hydroquinone / MAPK経路 / G2 / M境界停止 / elongated bud / p53 / ATM / ATR / 異数性
Research Abstract

エームス試験などの微生物の試験では突然変異を誘発しないが,マウスでがんを誘発する化学物質(非変異発がん物質)が知られている。これらの物質のなかで,hydroquinone(HQ)の作用機構を出芽酵母を用いて調べた。HQはベンゼンの代謝物で,白血病などの血液系に作用する。その結果,Hog1タンパク質をリン酸化し活性化すること(MAPK経路の活性化),細胞周期をG2/M境界で停止すること,G2/M境界停止に特徴的なelongated budを形成し,その形成はSwe1(ヒトWee1のhomolog)タンパク質の安定化に依存することがわかった。Swe1の安定化はG2/M停止を導く。従って,HQはMAPKを活性化して,G2/M停止を導き,その結果異数性を誘発することがわかった。次に,酵母の結果がヒト細胞でも当てはまるかどうかを検証した。HCT116細胞に対して,HQは異数性を誘発した。HQはまたアポトーシスも誘発し,中心体の増幅も誘導した。一方,HQはG2/M期での細胞周期の進行を遅らせることも明らかとなった。HQはまたp53をリン酸化して安定化する。そこで,p53の役割について調べたところ,p53欠損株では,細胞周期の遅延が解消し,中心体増幅も観察されなくなり,異数性も観察されなくなった。P53正常株で,G2/M境界の移行を調節するWee1をノックダウンしたところ,HQによる中心体増幅も,異数性も観察されなかった。HQはp53を活性化するがODNA損傷に反応するATM/ATRの活性化は見られない。以上より,HQはヒト細胞ではDNA損傷を経ないで,p53を活性化し,その結果G2/M境界で細胞周期を停止(遅延)させることで,中心体の増幅を起こし,その結果異数性となる。HQのこのような作用は,OPPなどのエームス試験陰性化学物質の作用機構と同じであった。

  • Research Products

    (7 results)

All 2010 2009

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Light-induced Activation of Class II Cyclobutane Pyrimidine Dimer Photolyases2010

    • Author(s)
      Asako Okafuii
    • Journal Title

      DNA Repair (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of Saccharomyces cerevisiae tel1, mec1, and mre11 mutations on spontaneous and methylmethane sulfonate-induced genome instability2010

    • Author(s)
      Kazuhiro Suetomi
    • Journal Title

      Gene and Genetic Systems (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Benzene metabolite, hydroquinone induces Hog1-dependent stress response signaling and causes aneuploidy in Saccharomyces cerevisiae2010

    • Author(s)
      Takeki Shiga
    • Journal Title

      Journal of Radiation Research (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Induction of mitotic delay, apoptosis and aneuploidy in human cells by phenyl hydroquinone, an Ames test-negative carcinogen2009

    • Author(s)
      Masaru Imai
    • Journal Title

      Gene and Genetic Systems 84

      Pages: 73-79

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] KsgA, a 16S rRNA adenine methyltransferase, has a novel DNA glycosylase/AP lyase activity to prevent mutations in Escherichia coli2009

    • Author(s)
      Qiu-Mei Zhang-Akiyama
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research 37

      Pages: 2116-2125

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic analysis of repair and damage tolerance mechanisms for DNA-protein crosslinks in Escherichia coli2009

    • Author(s)
      AMH Salem
    • Journal Title

      Journal of Bacteriology 191

      Pages: 5657-5668

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] G2/Mチェックポイントによる中心体の増幅と異数性の誘発2009

    • Author(s)
      山本和生
    • Organizer
      日本遺伝学会第81回大会ワークショップ
    • Place of Presentation
      信州大学理学部
    • Year and Date
      2009-09-18

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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