2008 Fiscal Year Annual Research Report
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20012048
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
崔 永林 Jichi Medical University, 医学部, 助教 (40458295)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉山 幸比古 自治医科大学, 医学部, 教授 (70183415)
曽田 学 自治医科大学, 医学部, 研究員 (10406118)
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| Keywords | 肺がん / がん遺伝子 / トランスジェニックマウス |
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| Research Abstract |
我々は完全長cDNAを効率的に発現させるレトロウィルスcDNA発現ライブラリー作成法を開発し、これを用いて肺腺がん切除検体から新たな融合型チロシンキナーゼEML4-ALKを発見した。同がん化キナーゼは染色体転座inv(2p)が肺がん細胞内で生じた結果、EML4遺伝子とALK遺伝子とが融合することにより生じる。本来ALK遺伝子は受容体型チロシンキナーゼをコードしているが、EML4と融合することでその酵素活性が恒常的に上昇し、がん化を導くと考えられる。本研究計画において我々はEML4-ALKがん化キナーゼの肺がん発症における役割を検証すると共に、下流に働くシグナル伝達分子を同定し、同キナーゼの具体的ながん化メカニズムを解明することを目指した。まずEML4-ALKが具体的に生体内において発がんの主たる原因であることを確認するために同遺伝子を肺胞上皮特異的に発現するトランスジェニックマウスを作成した。EML4-ALK発現トランスジェニックマウスは生後僅か2-3週で両肺に数百個の肺腺がんを発症したことから、EML4-ALKは例外的に強力ながん遺伝子であることが証明された。すなわち同遺伝子陽性肺がんはEML4-ALK依存性に発症していると考えられる。従ってALKの酵素活性を特異的に阻害する化合物はEML4-ALK陽性肺がんの全く新しい分子標的治療剤となると期待される。実際本マウスにALK阻害剤を投与することで一ヶ月以内にこれら肺腺がんは速やかに消失し、著明な治療効果を有することも検証された。
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