2008 Fiscal Year Annual Research Report
EBウイルス感染におけるp53とRB蛋白質不活化の分子機構
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20012056
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
鶴見 達也 Aichi Cancer Center Research Institute, 腫瘍ウイルス学部, 部長 (90172072)
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| Keywords | EBウイルス / P53 / E3リガーゼ / リン酸化 |
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| Research Abstract |
Epstein-Barrウイルス(EBV)の溶解感染を誘導した宿主細胞では、ATM依存的DNA損傷応答シグナルが活性化されるが、このシグナルはp53の下流には伝達されない。我々は、BZLF1蛋白質は溶解感染時にp53をproteasome依存的に分解し、下流の遺伝子発現を抑制するということをこれまでに報告している。本研究では、BZLF1蛋白質によるp53のユビキチン依存的分解メカニズムについて解析を行った。我々はBZLF1蛋白質のN末にCul-boxモチーフを見いだし、ECS(ElonginB/C-Cul2/5-SOCS)ubiquitin E3 ligase complexの構成因子として知られているCul2及びCul5と結合することを強制発現系と感染細胞で確認した。また、RNAiによりCul2及びCul5をノックダウンすると、溶解感染細胞においてp53の発現量が増加した。各蛋白質を精製し、試験管内ユビキチン化反応を行うと、p53はBZLF1-Cul2/5複合体によりユビキチン化され、p53と結合できないBZLF1蛋白質の変異体を用いるとユビキチン化は減少した。さらに、p53は宿主DNA損傷応答シグナルの活性化によりリン酸化され、そのリン酸化がBZLF1蛋白質との結合を強めることが解った。P53のE3リガーゼは現在までにいくつか知られているが、リン酸化されたp53をユビキチン化できるリガーゼはCARPs以外に報告がないため、非常に興味深い特徴と言える。
以上より、溶解感染時にBZLF1蛋白質はCul2/5複合体をリクルートし、p53のアダプターとして働くことにより、p53をユビキチン化し分解へと導くことが示唆された。
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