生理的ブレーキシステム解明による抗血管、リンパ管新生阻害へのアプローチ

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20013012
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 南 敬 The University of Tokyo, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (00345141)
• Keywords: NFATc / DSCN-1s / Hprt-locus / Egr3 / GATA / heterogeneity / Angiogenesis / Inflammation

Research Abstract

血管新生促進因子であるVEGF/Thrombin刺激によってCn-NFATc経路が活性化され、その特異的feedback因子であるダウン症候群関連因子のshort-form(DSCR-1s)が誘導される。本因子のpromoter領域をマウスの特定領域(Hprt-locus)にknock-inしたマウスを樹立し、包括的なDSCR-1s発現のin vivo制御解析を行ったことを昨年度までに報告した。さらに、マウスに炎症性因子LPSや内皮増殖性因子VEGFの刺激を付加することによる発現変動をみたところ発現の認められる臓器(脳、心臓、腎臓、肺)では血管特異的にDSCR-1sが誘導される結果が得られた。このDSCR-1sのin vivo機能を調べるために血管内皮選択的なadenovirus vectorを用いたDSCR-1sの強制発現系とDSCR-1 knockoutマウスを用い、始めにLPS septic shockでの影響を調べたところ、DSCR-1 KOの場合、肺、心臓において内皮活性化接着因子の発現がWTマウスに比べさらに亢進し、炎症浸潤と心機能の低下に伴い、高い致死率を示すこと、一方DSCR-1s強制発現マウスではLPS shockに強い抵抗性を示す、即ちDSCR-1sが優れた抗炎症性作用を示すことが明らかとなった(revised, 再投稿中)。現在DSCR-1sの抗炎症作用と腫瘍血管新生、肺への腫瘍細胞の転移が顕著に抑制されることとの共有機構を解析中である。またVEGF-NFATc経路で2番目に誘導される転写因子Egr3がVEGF活性化での炎症、遊走、血管新生のpositive factorとなっていることを見出した(投稿中)。さらに血管内皮特異的遺伝子発現において重要とされるGATA転写因子のうち、大血管内皮で選択的にかつ支配的に発現するGATA3がTie2発現維持に深く関わり、Angiopoietin 1-Tie2を介する内皮遊走、抗アポトーシス、血管新生、抗炎症作用に密接に関与していることを明らかにした(revised, 再投稿準備中)。

Research Products

• [Journal Article] Angiopoietin-1 induces Kruppel-like factor 2 expression through a phos phoinositide 3-kinase/AKT-dependent activation of myocyte enhancer factor 2. (2009)
  • Author(s): Sako K, Fukuhara S, Minami T, Hamakubo T, Song H, Kodama T, Fukamizu A, Gutkind JS, Koh GY, Mochizuki N.
  • Journal Title: J Biol Chem 284 Pages: 5592-601
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of Matastin/a G-protein-coupled Receptor Signaling and Down Syndrome Critical Region 1 in Epithelial Ovarian Cancer (2009)
  • Author(s): Hata, K., Watanabe, Y., Nakai, H., Minami T, Ohsaki, H., Hirakawa, E.m Hoshiai, H.
  • Journal Title: Anticancer Research 29 Pages: 617-24
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatocyte growth factor inhibits VEGF-forkhead-dependent gene expression in endothelial cells (2008)
  • Author(s): Abid MR, Nadeau RJ, Spokes KC, Minami T, Li D, Shih SC, Aird WC.
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vase Biol 28 Pages: 2042-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A GABP-binding element in the Robo4 promoter is necessary for endothelial expression in vivo (2008)
  • Author(s): Okada Y, Jin E, Nikolova-Krste vski V, Yano K, Liu J, Beeler D, Spokes K, Kitayama M, Funahashi N, Doi T, Janes L, Minami T, Oettgen P, Aird WC.
  • Journal Title: Blood 112 Pages: 2336-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential function of Tie2 at cell-cell contacts and cell-substratum contacts regulated by angiopoietin-1 (2008)
  • Author(s): Fukuhara, S., Sako, K., Minami, T., Noda, K., Kim, HZ., Kodama, T., Shibuya, M., Takakura, N., Koh, GY. And Mochizuki, N.
  • Journal Title: Nature Cell Biol 10 Pages: 513-26
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Angiogenesis regulation via NFAT signaling in activated Endothelium (2008)
  • Author(s): Minami, T., Yano, K., Suehiro, J., Reid, P., Aird, WC., Kodama, T.
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2008-10-28
• [Presentation] Vascular-Bed Predominantly Expressed DSCR-1 Short Isoform At tenuates the Neo-angiogenesis and Inflammation (2008)
  • Author(s): Minami, T., Miura, M., Koba yashi, M., Reid, P., Aird, WC., Kodama, T.
  • Organizer: IVBM2008
  • Place of Presentation: Sydney, Australia
  • Year and Date: 2008-06-03
• [Remarks]
  • URL: http://www.lsbm.org