転写メディエーターによる癌の特性と発癌における役割

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20013027
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 伊藤 光宏 Kobe University, 保健学研究科, 教授 (50362794)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塩井 剛 理化学研究所, 発生・再生科学総合研究センター(CDB)動物資源開発室・変異マウス開発ユニット, 研究員 (60391968)
• Keywords: TRAP / メディエーター複合体 / MED1 / TRAP220変異マウス / エストロゲン受容体 / 赤芽球分化 / 白血病細胞 / 乳腺 / コアクチベーター / RNAポリメラーゼIIホロ酵素

Research Abstract

私達が見出したRNAポリメラーゼIIホロ酵素複合体の構成成分であるメディエーターは内外のシグナル伝達を最終的に統合する細胞内シグナル伝達の終点である。核内受容体やGATAファミリーの特異的コアクチベーターであるメディエーターサブユニットMED1がいかに正常および癌細胞の増殖・分化・維持に関与するかを検討した。MED1の核内受容体結合部位を破壊した変異マウスを作成したところ、ERαの下流にある乳腺の発育が顕著に抑制されていた。乳腺上皮細胞のBrdU取込みが顕著に減少したこと、しかしリガンドのエストラジオール血中濃度が不変であることや卵巣切除後エストラジオール徐放製剤を植込んだマウスでも同様の乳腺発育不全を認めたこと、乳腺上皮細胞の初代培養でリガンド依存性のER標的遺伝子発現が著明に低下していたことから、ERα機能不全によるDNA合成の低下が原因と考えられた。さらに乳腺組織を詳細に検討した結果、MED1変異マウスでは上皮細胞の乳腺腺管細胞と筋上皮細胞への分岐・終末分化が不十分で、共焦点顕微鏡による検討で、成熟メスマウスでもまだこれら両方の形質を持つ細胞の混在を認めた。このことからMED1の核内受容体結合能は乳腺上皮でERの正常の機能発揮のために必須であり、正常な乳腺細胞の増殖と分化に必須であることが始めて示された。次に腫瘍細胞について赤白血病細胞K562を用いて検討し、MED1がGATA-1のコアクチベーターとしてGATA-1を介する赤芽球分化に必要であることを明らかにした。その機序を検討したところ、MED1とGATA1の結合が必ずしも必要がないこと、その分子機序としてMED1とGATA1を介在するバイパス経路が存在することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] リツキシマブ投与が奏功したMTX治療中に悪性リンパ腫を合併したRAの一症例 (2009)
  • Author(s): 三清靖史、立石耕司、高橋完靖、黒坂昌弘、伊藤光宏、大月直樹、丹生健一、林祥剛
  • Journal Title: 臨床リウマチ 21 Pages: 390-395
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between the neutrophil myeloperoxidase index (MPXI) and subsets of bacterial infections.
  • Author(s): K.Yonezawa, O.Horie, A.Yoshioka, S.Matsuki, T.Tenjin, Y.Tsukamura, M.Yoneda, K.Shibata, Y.Koike, T.Nomura, M.Yokoyama, N.Urahama, M.Ito
  • Journal Title: Int.J.Lab.Hematol. (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Key roles for MED1 LxxLL motifs in pubertal mammary gland development and luminal-cell differentiation.
  • Author(s): P.Jiang, Q.Hu, S.Meyer, S.Waltz, S.Khan, M.Ito, R.G.Roeder, X.Zhang
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Physiological role of transcriptional Mediator in differentiation of hemato poietic cells and adipocytes. (2010)
  • Author(s): M.Ito
  • Organizer: The 14^<th> International Congress of Endocrinology (ICE2010)
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan((招待講演))
  • Year and Date: 20100326-20100330
• [Presentation] MED1/TRAP220の核内受容体結合能は個体レベルで正常の脂肪代謝に必要である (2009)
  • Author(s): 長谷川菜摘、石野瑠璃、有留奈見、星川祐子、田路紗和子、堀江修、Xiaoting Zhang, Robert G.Roeder、伊藤光宏
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 20091209-20091212
• [Presentation] Transcriptional Mediator subunit MED1/TRAP220 acts in stromal cells to support hematopoietic stem/progenitor cells through coactivation of osteopontin transcription. (2009)
  • Author(s): A.Sumitomo, N.Urahama, K.Inoue, R.Ishino, K.Yonezawa, N.Hasegawa, C.Iwasaki, O.Horie, N.Seki, M.Ito
  • Organizer: 51st Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • Place of Presentation: New Orleans, USA((口演))
  • Year and Date: 20091204-20091207
• [Presentation] 赤白血病細胞K562の増殖・分化における基本的転写共役因子MED1/TRAP220の役割 (2009)
  • Author(s): 南智也、水田俊平、松井啓治、田路紗和子、木村美南、堀江修、浦浜憲永、伊藤光宏
  • Organizer: 第71回日本血液学会総会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都府)((口演))
  • Year and Date: 20091023-20091025
• [Presentation] マウスOsteopontinプロモーターの機能解析 (2009)
  • Author(s): 住友明子、井上佳奈、石野瑠漓、長谷川菜摘、有留、星野、野瀬淳子、南佳織、伊藤光宏
  • Organizer: 第71回日本血液学会総会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都府)
  • Year and Date: 20091023-20091025
• [Presentation] 細菌感染症における平均好中球ミエロペルオキシダーゼ活性指数(MPXI) (2009)
  • Author(s): 米澤賢二、堀江修、松木慎一郎、吉岡亜矢、竹内文絵、天神貴子、束村義志、米田雅子、柴田邦彦、小池祐三、野村哲彦、横山光宏、伊藤光宏
  • Organizer: 第71回日本血液学会総会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都府)
  • Year and Date: 20091023-20091025
• [Presentation] Transcriptional Mediator in niche cells plays a role to support hematopoietic stem/progenitor cells. (2009)
  • Author(s): A.Sumitomo, K.Inoue, R.Ishino, K.Yonezawa, N.Urahama, M.Ito
  • Organizer: The 7th Stem Cell Research Symposium
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 20090515-20090516
• [Presentation] Association of neutrophil myeloperoxidase index (MPXI) with subsets of bacterial infection. (2009)
  • Author(s): K.Yonezawa, O.Horie, A.Yoshioka, S.Matsuki, T.Tenjin, Y.Tsukamura, M.Yoneda, K.Shibata, Y.Koike, T.Nomura, Y.Yokoyama, M.Ito
  • Organizer: European Hematology Association 14th Annual Congress
  • Place of Presentation: Berlin, Germany
  • Year and Date: 2009-06-07
• [Remarks]
  • URL: http://www2.kobe-u.ac.jp/~itomi/