2008 Fiscal Year Annual Research Report
リゾホスファチジン酸の癌細胞遊走・浸潤応答に対する抑制系を標的とした癌治療戦略
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20015008
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
岡島 史和 Gunma University, 生体調節研究所, 教授 (30142748)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
戸村 秀明 群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (70217553)
佐藤 幸市 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (00302498)
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| Keywords | リゾボスファチジン酸 / スフィンゴシン1-リン酸 / Ki16425 / グリオーマ / S1P2受容体 / RhoA / PTEN |
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| Research Abstract |
リソホスファジン酸(LPA)は極めて簡単な構造の脂質性分子であるが、癌細胞の増殖、運動の重要な制御因子である。我々はLPA受容体アンタゴニスト(Ki16425)の開発に成功し、このLPAアンタゴニストが浸潤能の高い膵臓癌細胞、グリオーマの遊走、浸潤活性を著明に抑制することを見いだしている。我々はまた、受容体アンタゴニスト以外にもLPA1受容体を介した癌細胞の遊走、浸潤応答に対する抑制性シグナルを探索してきた。そこで、今年度は、LPA1受容体に対する抑制シグナルとしで、S1P2受容体、β-アドレナリン受容体を介した抑制を中心に解析した。LPA1受容体アンタゴニストKi16425が実際にインビボでも有効であるかどうかも調べた。その結果、(1)S1P2受容体刺激はLPAによる細胞遊走、浸潤を抑制する。S1P2受容体を介したLPA作用の抑制機能に関して三量体G蛋白、低分子G蛋白(T19-rhoA、T17-rac1,Rap-GAP)の変異遺伝子などの発現実験、それぞれのG蛋白質に対するsiRNAを用いた解析により、三量体G蛋白質ではG12/13が、低分子G蛋白質ではRhoの関与が示唆された。(2)最近、Rhoを介したシグナルにはPTENの関与が報告されている。そこで、PTEN欠損のグリオーマ(U87など)とPTENを発現するグリオーマでのS1P作用を比較した結果、PTEN欠損のグリオーマでもS1Pの抑制作用は確認され、S1P作用におけるPTENの関与は否定的であった。(3)LPA1受容体を介した細胞運動(遊走、浸潤)に対してβ-アドレナリン/cAMPも抑制応答を発揮する。この機構作用を解析した結果、S1Pと異なりPTEN欠損のグリオーマで抑制され、β-アドレナリン作用にはPTENの関与が示唆された。現在、この作用機構の詳細を解析している。(4)膵臓癌細胞を腹腔内に接種すると腹膜播種が観察される。Ki16425を定期的に経口投与すると生存、腹膜播種の程度が弱いながら抑制される。現在、さらに例数を増やし解析を継続している。
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[Journal Article] LPA_1 receptors mediate stimulation, whereas LPA_2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites2009
Author(s)
Komachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H, Takeyoshi I, Sato K, and Okajima F
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Journal Title
Carcinogenesis 30
Pages: 457-465
Peer Reviewed
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[Journal Article] Involvement of ProtonSensing TDAG8 in Extracellular Acidification-Induced Inhibition of Pro-Inflammatory Cytokine Production In Peritoneal Macrophages.2009
Author(s)
Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, and Okaiima F
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Journal Title
J Immunol 182
Pages: 3243-3251
Peer Reviewed
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[Journal Article] Stimulatory Role of Lysophosphatidic Acid in COX-2 Induction by Synovial Fluid of Patients with Rheumatoid Arthritis in Fibroblast-like Synovial Cells2008
Author(s)
Nochi H, Tomura H, Tobo M, Tanaka N, Sato K, Shinozaki T, Kobayashi T, Takagishi K, Ohta H, Okajima F, and Tamoto K
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Journal Title
J Immunol 181
Pages: 5111-5119
Peer Reviewed
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