2009 Fiscal Year Annual Research Report
がんにおけるNotchシグナル異常の解析とこれを標的とした抗腫瘍療法開発研究
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20015010
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
千葉 滋 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (60212049)
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| Keywords | がん / Notch / 腫瘍 |
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| Research Abstract |
(1)前年までの共同研究で、Notchシグナル下流の核内複合体(Notch-RBP-Jκ-MAM)を標的として、in silicoスクリーニングで得られた候補低分子化合物から、低濃度で腫瘍増殖抑制効果を示す化合物が同定されていた。これをもとに、研究協力者・細田らが合成した誘導体の中から、Notchシグナル阻害活性とin vivo抗腫瘍活性を有する化合物をスクリーニングした。その結果、いずれの活性も強い化合物が複数同定された。今後さらに、製薬に向けた共同研究を進める。
(2)Delta4-Fcは、腫瘍血管形成の異常を誘導する作用を介して抗腫瘍作用を発揮することがすでに証明され(Nature 444 : 1083-7, 2006)、臨床応用が期待されている。一方われわれは、前年までにヒトDelta1-Fcを抗腫瘍薬として製剤化するための研究開発を進めてきた。今年度、ヒト細胞株TH1080をヌードマウス皮下に移植して腫瘍を形成させたのち、マウスDelta1-FcあるいはDelta4-Fcを腹腔内に投与して、両者の効果を比較検討した。Delta4-Fcは、20mg/kgの隔日投与で明瞭な腫瘍増大抑制効果を認め、報告された結果が再現された。一方、Deltal-Fcも20mg/kgを隔日投与することにより、Delta4-Fcと同等の腫瘍増大抑制効果を認めた。Delta4-Fc同様に、競合によって血管内皮細胞のNotch受容体シグナルを抑制し、内皮stalk細胞の過剰なtip細胞への分化を誘導して、結果的に腫瘍血管形成を阻害することによる抗腫瘍効果であるかについては、現在までに結論を得ていない。今後明らかにする必要がある。
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[Journal Article] Hes1 immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myelogenous leukemia2010
Author(s)
Nakahara F, Sakata-Yanagimoto M, Komeno Y, Kato N, Uchida T, Haraguchi K, Kumano K, Harada Y, Harada H, Kitaura J, Ogawa S, Kurokawa M, Kitamura T, Chiba S.
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Journal Title
Blood 115
Pages: 2878-2881
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dual antitumor mechanisms of Notch signaling inhibitor in a T cell acute lymph oblastic leukemia xenograft model2009
Author(s)
Masuda S, Kumano K, Suzuki T, Tomita T, Iwatsubo T, Natsugari H, Tojo A, Shibutani M, Mitsumori K, Hanazono Y, Ogawa S, Kurokawa M, Chiba S.
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Journal Title
Cancer Science 100
Pages: 2444-2450
Peer Reviewed
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[Journal Article] Gain-of-function of mutated c-Cbl tumor suppressor associated with myeloid neoplasms having 11q UPD2009
Author(s)
Sanada M, Suzuki T, Shih LY, Otsu M, Kato M, Yamazaki S, Tamura A, Honda H, Sakata-Yanagimoto M, Kumano K, Oda H, Yamagata T, Takita J, Gotoh N, Nakazaki K, Kawamata N, Onodera M, Nobuyoshi M, Hayashi Y, Harada H, Kurokawa M, Chiba S, Mori H, Ozawa K, Omine M, Hirai H, Nakauchi H, Koeffler HP, Ogawa S.
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Journal Title
Nature 460
Pages: 904-908
Peer Reviewed
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[Journal Article] Frequent inactivation of A20 in B-cell lymphomas2009
Author(s)
Kato M, Sanada M, Kato I, Sato Y, Takita J, Takeuchi K, Niwa A, Chen Y, Nakazaki K, Nomoto J, Asakura Y, Muto S, Tamura A, Iio M, Akatsuka Y, Hayashi Y, Mori H, Igarashi T, Kurokawa M, Chiba S, Mori S, Ishikawa Y, Okamoto K, Tobinai K, Nakagama H, Nakahata T, Yoshino T, Kobayashi Y, Ogawa S.
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Journal Title
Nature 459
Pages: 712-716
Peer Reviewed
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[Journal Article] Gain-of-function mutations and copy number increases of Notch2 in diffuse large B-cell lymphoma2009
Author(s)
Lee S-y, Kumano K, Nakazaki K, Sanada M, Matsumoto A, Yamamoto C, Nannya Y, Suzuki R, Ota S, Ota Y, Izutsu K, Sakata-Yanagimoto M, Hangaishi A, Yagita H, Fukayama M, Seto M, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S.
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Journal Title
Cancer Science 100
Pages: 920-926
Peer Reviewed
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[Journal Article] Notch Activation Induces the Generation of Functional NK Cells from Human Cord Blood CD34-Positive Cells Devoid of IL-152009
Author(s)
Haraguchi K, Suzuki T, Koyama N, Kumano K, Nakahara F, Matsumoto A, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Masuda S, Takahashi T, Kamijo A, Takahashi K, Takanashi M, Okuyama Y, Yasutomo K, Sakano S, Yagita H, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S.
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Journal Title
Journal of Immunology 182
Pages: 6168-6178
Peer Reviewed
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[Presentation]2010
Author(s)
千葉滋
Organizer
日本再生医療学会
Place of Presentation
広島
Year and Date
2010-03-19
