がん血管新生及びリンパ管新生を標的にしたがん治療戦略-がんと間質の応答制御

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20015034
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小野 真弓 Kyushu University, 薬学研究院, 客員教授 (80128347)
• Keywords: がん治療 / 血管新生 / リンパ管新生 / がん間質 / 腫瘍関連マクロファージ / 骨転移 / NDRG1 / Cap43 / 炎症反応

Research Abstract

本研究では、がん血管新生とリンパ管新生を標的にした新しいがん治療を創出する。特に、がん間質の炎症反応やマクロファージを標的にした新しいがん治療戦略研究を進めている。
(1) がん間質に浸潤してくるマクロファージ特に腫瘍関連マクロファージ(TAM)を標的としたビスホスホネートのリポソーム化薬剤を投与することによってがんの増大、血管新生及び骨転移を著明に抑制することに成功した。マクロファージ標的薬の投与はマクロファージからのVEGF-CやVEGF-Dの産生を抑制することにより、炎症及びリンパ管新生を阻害した。
(2) 腫瘍の悪性進展を亢進させる腫瘍関連マクロファージに特微的なバイオマーカーとして、ヒト胃癌でチミジンホスホリラーゼ(TP)の発現が上昇していることを見出している。TP発現マクロファージは有意にがん血管新生と相関することから期待できるバイオマーカーではないかと考えている。
(3) 転移抑制遺伝子としても知られるNDRG1/Cap43ががん間質への好中球やマクロファージの集積とがん血管新生を抑制する新しい作用として、膵癌細胞株を対象にしたin vitroとin vivo系ならびに膵癌患者を対象とした基礎・臨床融合研究から明らかにした。NDRG1発現肺癌細胞株はGro α/CXCL1やENA-78/CXCL5、IL-8の産生が制御され、これにはNF-κB経路が深く関与していることも明らかにした。
以上の研究成果を基盤にして、TAMの物理性の高いバイオマーカーを標的にした治療薬の開発ならびにNDRG1/Cap43を標的にしたがん間質治療研究を膵癌の他に胃癌や肺癌などを対象に進め、独自性が高く有用性の高い新しいがん治療薬の研究が展開できると確信している。

Research Products

• [Journal Article] Overexpression of class III β -tubulin predicts good response to taxane-based chemotherapy in overian clear cell adenocarcinoma (2009)
  • Author(s): Aoki, D., Oda, Y., Hattori, S., Taguchi, K., Ohishi, Y., Basaki, Y., Oie, S., Suzuki, N., Kono, S., Tsuneyoshi, M., Ono, M., Yanagawa, T., Kuwano, M.
  • Journal Title: Clinic. Cancer Res 15 Pages: 1473-1480
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Higher expression of deoxyuridinetriphosphatase(dUTPase)may predict the metastasis potential of colorectal cancer (2009)
  • Author(s): Kawahara, A., Akagi, Y, Hattori, S., Mizobe, T., Shirouzu, K., Ono, M., Yanagawa, T., Kuwano, M., Kage, M.
  • Journal Title: J. Clinic. Pathology 62 Pages: 364-369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NDRG1/Cap43 plays an essential role in tumor growth and angiogenesis suppression though the blockade of NF-κ B signaling pathway by pancreatic cancer (2009)
  • Author(s): Hosoi, H., Izumi, H., Kawahara, A., Nakashima K., Murakami, Y., Tanaka, Y., Kinoshita, H., Koga, M., Nishio, K., Kohno, K., Kuwano, M., Ono, M
  • Journal Title: Cancer Res 69 Pages: 4983-4991
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ets regulates peroxiredoxinl and 5 expressions through their interaction with the high-mobility group protein B1 (2008)
  • Author(s): Shiota, M., Izumi, H., Miyamoto, N., Onitsuka, T., Kashiwagi, E., Kidani, A., Hirano, G., Ono, M., Kuwano, M., Naito, S., Sasaguri, Y., and Kohno, K
  • Journal Title: Cancer Sci 99 Pages: 1950-1959
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular links between tumor angiogenesis and inflammation : inflammatory stimuli of macrophages and cancer cells as targets for the rapeutic strategy (2008)
  • Author(s): Ono, Mayumi
  • Journal Title: Cancer Sci 99 Pages: 1501-1506
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of bone and muscle metastases of lung cancer cells by decrease in the number of monocytes/macrophages (2008)
  • Author(s): Hiraoka, K., Zenmyo, M., Watari, K., Iguchi, H., Fotovati, A., Kimura, Y., Hosoi, F., Shoda, T., Nagata, K., Osada, H., Ono, M., and Kuwano, M
  • Journal Title: Cancer Sci 99 Pages: 1595-1602
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of macrophages in inflammatory lymphangiogenesis : Enhanced production of vascular endothelial growth factor C and D through NF-kappaB activation (2008)
  • Author(s): Watari, K. Nakao, S., Fotovati, A., Basaki, Y., Hosoi, F., Bereczky, B., Higuchi, R., Miyamoto. T., Kuwano., Mayumi, Ono M. Role of macroph agesa
  • Journal Title: Biochem. and Biophys. Res Commun 377 Pages: 826-831
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Down regulation of c-Myc and induction of an angiogenesis inhibitor, thrombospondin-1, by 5-FU in human colon cancer KM12C cells (2008)
  • Author(s): Zhao, H., Ooyama, A., Yamamoto, M., Ikeda, R., Haraguchi, M., Tabata, S., Furukawa, T Che, X., Iwashita, K., Oka, T., Fukushima, M., Nakagawa, M., Ono, M., Kuwano, M., Akiyama, S
  • Journal Title: Cancer Lett 270 Pages: 156-163
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular basis for the induction of an angiogenesis inhibitor, thrombospondin-1, by 5-fluorouracil (2008)
  • Author(s): Zhao, H., Ooyama, A., Yamamoto, M., Ikeda, R., Haraguchi, M., Tabata, S., Furukawa, T., Che, X., Zhang, S., Oka, T., Fukushima, M., Nakagawa, M., Ono, M., Kuwano, M., Akiyama, S.
  • Journal Title: Cancer Res 68 Pages: 7035-7041
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preclinical and clinical studies of novel breast cancer drugstargeting molecules involved in protein kinase C signaling, the putative metastasis-suppressor gene Cap43 and the Y-box binding protein-1 (2008)
  • Author(s): Fujii, T., Yokoyama, G, Takahashi, H., Toh, U., Kage, M., Ono, M., Shirouzu, K., and Kuwano., M.
  • Journal Title: Current Medicinal Chem 15 Pages: 528-537
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肺癌における核内YB-1局在は予後不良を示しEGFRファミリーの発現と関連する (2008)
  • Author(s): 樫原正樹、馬崎雄二、河原明彦、東公一、細井文仁、寺崎泰宏、高森信三、白水和雄、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20081028-30
• [Presentation] 乳がんにおけるYB-1によるHER2、ERalpha及びCXCR-4の発現制御 (2008)
  • Author(s): 馬崎雄二、樫原正樹、西尾和人、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓、桑野信彦
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20081028-30
• [Presentation] 高・中分化型胃癌における転移抑制遺伝子NDRG1/Cap43は、HER2、E-cadherin-β-catenin発現と関連を示す (2008)
  • Author(s): 河原明彦、細井文仁、小野眞弓、桑野信彦、鹿毛政義
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20081028-30
• [Presentation] NDRG1/Cap43のヒト膵癌における血管新生の制御 (2008)
  • Author(s): 細井文仁、和泉弘人、河原明彦、村上雄一、渡公祐、鹿毛政義、西尾和人、河野公俊、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20081028-30
• [Presentation] ヒト大腸癌における5-FUによる血管新生阻害因子TSP-1の誘導 (2008)
  • Author(s): 趙紅業、大山明雄、山本雅達、池田龍二、原口みさ子、田畑祥、古川龍彦、車暁芳、岡俊範、福島正和、小野眞弓、桑野信彦、秋山伸一
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20081028-30
• [Presentation] がんの血管新生とリンパ管新生におけるNF-κBシグナルの役割 (2008)
  • Author(s): 渡公祐、細井文仁、村上雄一、馬崎雄二、宮本智文、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20081028-30
• [Presentation] Anti-angiogenic and anti-tumor activities of enoic acanthoic acid, a new cyclooxygenase-2 inhibitor (2008)
  • Author(s): Jin Jung Hye, Joong Sup Shim, young-GerSuh, Young-Myeong Kim, Mayumi Ono, Ho Jeong Kwon
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20081028-30
• [Presentation] がんの血管新生とリンパ管新生におけるNF-κBシグナルの役割 (2008)
  • Author(s): 渡公祐、細井文仁、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第17回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 鹿児島サンロイヤルホテル
  • Year and Date: 20080724-25
• [Presentation] 転移抑制遺伝子NDRGl/Cap43によるヒト膵癌の血管新生の制御 (2008)
  • Author(s): 細井文仁、渡公祐、西尾和人、木下壽文、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第17回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 鹿児島サンロイヤルホテル
  • Year and Date: 20080724-25
• [Presentation] がんのバイオマーカーとしてのY-ボックス結合蛋白-1(YB-1)の核内局在 (2008)
  • Author(s): 桑野信彦、馬崎雄二、河原明彦、鹿毛政義、西尾和人、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓
  • Organizer: 第12回がん分子標的治療研究会総会
  • Place of Presentation: 学術総合センター(東京)
  • Year and Date: 20080626-27
• [Presentation] ヒト胃がんにおける転移抑制因子Cap43/NDRG1とEGFRファミリー発現の相関と臨床的意義 (2008)
  • Author(s): 河原明彦、中嶋一貴、細井文仁、小野眞弓、桑野信彦、鹿毛政義
  • Organizer: 第12回がん分子標的治療研究会総会
  • Place of Presentation: 学術総合センター(東京)
  • Year and Date: 20080626-27
• [Presentation] ヒト肺がんにおけるY-ボックス結合蛋白-1(YB-1)による増殖因子受容体発現の制御とバイオマーカーとしての臨床的意義 (2008)
  • Author(s): 樫原正樹、馬崎雄二、河原明彦、中嶋一貴、細井文仁、鹿毛政義、白水和雄、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第12回がん分子標的治療研究会総会
  • Place of Presentation: 学術総合センター(東京)
  • Year and Date: 20080626-27
• [Presentation] 乳癌におけるYボックス結合蛋白-1(YB-1)による増殖因子とホルモン受容体遺伝子の発現制御 (2008)
  • Author(s): 馬崎雄二、中嶋一貴、樫原正樹、河原明彦、鹿毛政義、小野眞弓、西尾和人、和泉弘人、河野公俊、桑野信彦
  • Organizer: 第12回がん分子標的治療研究会総会
  • Place of Presentation: 学術総合センター(東京)
  • Year and Date: 20080626-27
• [Presentation] がん転移抑制タンパクCap43/NDRG1のヒト膵癌細胞内発現の局在様式と構造-機能の解析 (2008)
  • Author(s): 中嶋一貴、細井文仁、河原明彦村上雄一、和泉弘人、河野公俊鹿毛政義、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第12回がん分子標的治療研究会総会
  • Place of Presentation: 学術総合センター(東京)
  • Year and Date: 20080626-27
• [Presentation] ヒト膵癌のNDRGINCap43による血管新生の制御機序 (2008)
  • Author(s): 細井文仁、和泉弘人、河原明彦、中嶋一貴、渡公祐、西尾和人、木下壽文、鹿毛政義、河野公俊、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第12回がん分子標的治療研究会総会
  • Place of Presentation: 学術総合センター(東京)
  • Year and Date: 20080626-27
• [Presentation] Tumor angiogenesis and growth by inflammatory stimuli of macroDhases and cancer cells (2008)
  • Author(s): Ono, M. and Watari, K
  • Organizer: Targets for a novel therapeutic strategy(Keystone)
  • Place of Presentation: USA. Keystone
  • Year and Date: 20080328-0403
• [Presentation] 新しいがん治療の進歩 (2008)
  • Author(s): 小野眞弓
  • Organizer: 市民公開講座
  • Place of Presentation: 九州大学コラボステーション1視聴覚ホール
  • Year and Date: 2008-05-25