がん血管新生及びリンパ管新生を標的にしたがん治療戦略-がんと間質の応答制御

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20015034
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小野 眞弓 Kyushu University, 薬学研究院, 客員教授 (80128347)
• Keywords: がん治療 / 血管新生 / リンパ管新生 / がん間質 / 腫瘍関連マクロファージ / 骨転移 / NDRG1 / Cap43 / 炎症反応

Research Abstract

がんの血管新生や浸潤本研究ではがん血管新生とリンパ管新生を標的にした新しいがん治療を創出するために、特に間質の炎症反応やマクロファージを標的にした新しいがん治療戦略研究を進めてきた。
(1) 腫瘍の悪性進展を亢進させる腫瘍関連マクロファージ(TAM)に特徴的なバイオマーカーとしてヒト胃癌症例における免疫組織染色によって、腫瘍内に浸潤してくるマクロファージ(TAM)がチミジンホスホリラーゼ(TP)を発現していることを見出した。in vitro試験において、多くの胃癌細胞株にはTPの発現は観察されなかったが、培養マクロファージは明らかにTPを発現していた。また、TP阻害剤はマクロファージの増殖を抑制しなかったが、細胞遊走を阻害した。
(2) 転移抑制遺伝子としても知られているNDRG1/Cap43ががん間質への好中球やマクロファージの集積とがん血管新生を抑制することを明らかにした。NDRG1発現膵癌細胞はgroa/CXCXI1やENA-78/CXCL5, IL-8の産生が抑制され、これにはNF-kB経路が深く関与していることを明らかにした。
(3) SGK1によるリン酸化部位を欠失させたNDRG1/Cap43の欠失変異体及びリン酸化アミノ酸点変異体を用いた検討により、NDRG1/Cap43変異体強制発現株においてはCXCケモカインの発現抑制及びNF-kB経路の抑制は認められなかった。
以上、がん間質におけるTAMの血管新生及びリンパ管新生への関与及びTAMに特異的なバイオマーカーを明らかにし、またNDRG1/Cap43によるマクロファージの誘導及び血管新生制御機構について明らかにした。本研究成果を基盤にして、TAMの物理性の高いバイオマーカーを標的にした治療薬の開発並びにNDRG1/Cap43を標的にしたがん間質治療研究をすすめ、独自性が高く有用性の高い新しいがん治療薬の研究が展開できると確信している。

Research Products

• [Journal Article] Y-box binding protein-1(YB-1)promotes cell cycle progression through CDC6-dependent pathway in human cancer cells. (2010)
  • Author(s): Basaki, Y., Taguchi, K., Izumi, H., Murakami, Y., Kubo, T., Hosoi, F., Watari, K., Nakano, K., Kawaguchi, H., Ohno, S., Kohno, K., Ono, M., Kuwano, M
  • Journal Title: Eur. J.Cancer (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] M.The close correlation between 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and epidermal growth factor receptor activating mutation in non-small cell lung cancer. (2010)
  • Author(s): Kawahara, A., Azuma, K., Hattori, S., Nakashima, K., Basaki, Y., Akiba, J., Takamori, S., Aizawa, H., Yanagawa, T., Izumi, H., Kohno, K., Kono, S., Kage, M., Kuwano, M., Mayumi Ono
  • Journal Title: Human Pathol. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] M.Higher expression of deoxyuridinetriphosphatase(dUTPase)may predict the metastasis potential of colorectal cancer. (2009)
  • Author(s): Kawahara, A., Akagi, Y., Hattori, S., Mizobe, T., Shirouzu, K., Ono, M., Yanagawa, T., Kuwano, M., Kage
  • Journal Title: J.Clinic. Pathology 62 Pages: 364-369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated gene 1/Cap43 suppresses tumor growth and angiogenesis of pancreatic cancer through attenuation of IKKβ expression. (2009)
  • Author(s): Hosoi, F., Izumi, H., Kawahara, A., Yuichi, M., Kinoshita, H., Kage, M., Nishio, K., Kohno, K., Kuwano, M., Ono, M
  • Journal Title: Cancer Res. 69 Pages: 4983-4991
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppressioni of Sproutys has a therapeutic effect for a mouse model of ischemia by enhancing angiogenesis. (2009)
  • Author(s): Taniguchi, K., Sasaki, K., Watari, K., Yasukawa, H., Imaizumi, T., Ayada, T., Okamoto, F., Ishizaki, T., Kato, R., Kohno, R., Kimura, H., Sato, Y., Ono, M., Yonemitsu, Y., Yoshimura A
  • Journal Title: PLoS ONE 4 Pages: e5467:1-11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nuclear Y-box binding protein-1, a predictive marker of prognosis. is correlated with expression of HER2/ErbB2 and HER3/ErbB3 in non-small cell lung cancer. (2009)
  • Author(s): Kashihara, M., Azuma, K., Kawahara, A., Basaki, Y., Hattori, S., Yanagawa, T., Terazaki, Y., Takamori, S., Shirouzu, K., Aizawa, H., Nakao, K., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M
  • Journal Title: Jornal of Thoracic Oncology 4 Pages: 1066-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of Cap43 is associated with malignant status of esophageal cancer. (2009)
  • Author(s): Sohda, M., Mochida, Y., Kato, H., Miyazaki, T., Nakajima, M., Fukuchi, M., Manda, R., Fukai, Y., Masuda, N., Ono, M., Kuwano, M., Kuwano, H
  • Journal Title: Anticancer Res. 29 Pages: 965-970
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated genel(NDRG1)/Cap43 may play a important role in malignant progression of prostate cancer, in its close association with E-cadherin. (2009)
  • Author(s): Song Y., Oda, Y., Hori, M., Kuroiwa, K., Ono, M., Hosoi, F., Basaki, Y., Kuwano, M., Naito, S., Tsuneyoshi, M
  • Journal Title: J.Pathol. 41 Pages: 214-222
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 天然由来新規リンパ管新生阻害剤の探索 第1報. (2010)
  • Author(s): 鄭ダミ、渡公佑、白水隆喜、小野眞弓、小泉桂一、済木育夫、金ユンチュル、樋口隆一、宮本智文
  • Organizer: 日本薬学会第130回年会
  • Place of Presentation: 岡山大学島津キャンパス
  • Year and Date: 20100328-20100330
• [Presentation] ヒト膵癌におけるN-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43のリン酸化の役割. (2009)
  • Author(s): 村上雄一、細井文仁、姥真奈美、嬉野浩樹、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓
  • Organizer: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091212-20091213
• [Presentation] 炎症性サイトカイン誘導のリンパ管新生にはマクロファージ由来のVEGF-Cと-Dが関与する. (2009)
  • Author(s): 渡公拓、樋口隆一、小野眞弓、宮元智文
  • Organizer: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091212-20091213
• [Presentation] ヒト胃癌におけるN-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43の機能の解析. (2009)
  • Author(s): 姥真奈美、細井文仁、村上雄一、嬉野浩樹、河原明彦、鹿毛政義、小野眞弓
  • Organizer: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091212-20091213
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43のヒト胃癌における腫瘍増殖と血管新生の制御 (2009)
  • Author(s): 姥真奈美、細井文仁、村上雄一、嬉野浩樹、河原明彦、鹿毛政義、小野眞弓
  • Organizer: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091114-20091115
• [Presentation] ヒト膵癌におけるN-myc downstream regulated gene 1(NDRG1/Cap43)の機能へのSGK1によるリン酸化の関与. (2009)
  • Author(s): 村上雄一、細井文仁、姥真奈美、嬉野浩樹、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓
  • Organizer: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091114-20091115
• [Presentation] 腫瘍内に浸潤してくるマクロファージはがんの血管新生や悪性進展に重要な役割を担っている. (2009)
  • Author(s): 渡公佑、細井文仁、馬崎雄二、宮本智文、樋口隆一、小野眞弓
  • Organizer: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091114-20091115
• [Presentation] SGK1によるNDRG1/Cap43リン酸化の血管新生制御における役割. (2009)
  • Author(s): 村上雄、細井文仁、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフイコ横浜
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与. (2009)
  • Author(s): 細井文仁、和泉弘人、河原明彦、村上雄一、渡公佑、鹿毛政義、西尾和人、河野公俊、小野眞弓
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] YB-1によるCDC6発現を介した細胞周期の制御 (2009)
  • Author(s): 馬崎雄二、和泉弘人、田口健一、樫原正樹、渡公佑、中野賢二、河野公俊、小野眞弓、桑野信彦
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフイコ横浜
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] 肺癌における核内YB-1局在はgefitinib治療効果を予測するバイオマーカー. (2009)
  • Author(s): 樫原正樹、馬崎雄二、東公一、河原明彦、細井文仁、寺崎泰宏、高森信三、白水和雄、鹿毛政義、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] 転移抑制遺伝子NDRG1/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与. (2009)
  • Author(s): 細井文仁、渡公佑、西尾和人、木下壽文、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第18回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル
  • Year and Date: 20090923-20090724
• [Presentation] 腫瘍の内用放射線療法および悪性度診断を目的とする、チミジンホスホリラーゼを標的とした放射性ヨウ素標識薬剤の開発. (2009)
  • Author(s): 佐野鉱平、向高弘、田代賢哲、竹富聖人、小野眞弓、前田稔
  • Organizer: 2009年度がん特定若手研究者ワークショップ
  • Place of Presentation: 蓼科(長野県)
  • Year and Date: 20090902-20090905
• [Presentation] Synthesis and evaluation of 6-[(2-iminopyrrolidinyl)methyl]-5-[<125>^I]iodouracil for mapping thymidine phosphorylase in tumors. (2009)
  • Author(s): Takahiro Mukai, Masaaki Tashiro, Masato Taketomi, Mayumi Ono, Fumihiko Yamamoto, Minoru Maeda
  • Organizer: Society of Nuclear Medicine Annual Meeting
  • Place of Presentation: Toronto, Canada
  • Year and Date: 20090713-20090717
• [Presentation] がん血管新生機構と阻害剤開発. (2009)
  • Author(s): 小野眞弓
  • Organizer: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会(招待口演)
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島
  • Year and Date: 20090624-20090626
• [Presentation] ヒト胃癌におけるN-myc Downstream-Regulated Gene-1(NDRG1)/Cap43の発現と血管新生の制御. (2009)
  • Author(s): 姥真奈美、細井文仁、村上雄、嬉野浩樹、河原明彦、小野眞弓
  • Organizer: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会(口演)
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島
  • Year and Date: 20090624-20090626
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与. (2009)
  • Author(s): 細井文仁、和泉弘人、河原明彦、西尾和人、河野公俊、小野眞弓
  • Organizer: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会(口演)
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島
  • Year and Date: 20090624-20090626
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43 suppresses tumor growth and angiogenesis of pancreatic cancer through attenuation of NF-kB signaling. (2009)
  • Author(s): Mayumi Ono, Fumihito Hosoi, Hiroto Izumi, Kazuto Nishio, Kimitoshi Kohno, Michihiko Kuwano
  • Organizer: AACR 100^<th> Annual Meeting 2009(ポスター)
  • Place of Presentation: Denver, Colorado, USA.
  • Year and Date: 20090418-20090422