アルカデイン代謝産物を利用したAD生化学的診断法の開発

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20023001
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 鈴木 利治 Hokkaido University, 大学院・薬学研究院, 教授 (80179233)
• Keywords: アルツハイマー病 / 生化学的診断法 / 認知症 / バイオマーカー / アルカデイン / βアミロイド / セクレターゼ / APP

Research Abstract

アルカデイン(Alc)は、アルツハイマー病(AD)の発症に深く関わるアミロイドβタンパク質(Aβ)の前駆体であるAPPと極めて類似した機能、構造、発現・分布、代謝を受けるI型の膜タンパク質である。神経細胞ではAlcはAPPと、細胞質X11Lタンパクを介して三量体を形成するが、X11L不在下で協調的な代謝を受ける。AlcはAPPαセクレターゼおよびγセクレターゼによる切断を受けp3-Alcフラグメントを分泌する。P3-AlcはAβのように凝集性を示さないため、p3-Alcの量的もしくは質的変化はAβの生成のsurrogateマーカーとなる。今回、3種類のAlcα、Alcβ、Alcγを発現する細胞から単離したp3-Alcの一次構造をMALDI TOF/MSMS/MS解析により決定した。ヒト脳脊髄液(CSF)中にも同じアミノ酸配列をもつp3-Alcを検出した。γセクレターゼの触媒ユニットプレセニリン1(PS1)に家族制AD変異を持つ場合は、C末の長い凝集性および病原性の高いAβ42を多く産生するが、Alcの切断も揺らぎ、C末が変化したp3-Alcの増加が認められた。そこで、AD患者CSF中のp3-Alcを健常人のp3-Alcと比べたところ、major分子種に対するminor分子種の割合が変化しており、Aβ42/40の比率と相関性を示須子とを見いだした。従って、p3-Alcの質的変化はADのバイオマーカーとなる可能性が示唆された。現在、患者サンプルを増やして統計的に有意であることを検証しつつある。また、より簡便なELISA法でp3-Alcの質的変化を検出すべく、断端特異抗体の作製に取りかかっている。

Research Products

• [Journal Article] Phosphorylation the amino-terminal region of X11L regulates its interaction with APP (2009)
  • Author(s): Sakuma, M., Tanaka, E, Taru, H., Tomita, S., Gandy, S., Nairn, A. C., Nakaya, T., Yamamoto, T. and Suzuki, T.
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry (In press Feb.14 Epub) Pages: PMDI 19222 704
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyloid-dependent triosephosphate isomerase nitrotyrosination induces glycation and tau fibrillation (2009)
  • Author(s): Guix, F. X., Ill-Raga, G., Bray o, R., Nakaya, T., de Fabritiis, G, Coma, M., Miscione, G P., Villa-Freixa, J., Suzuki, T., Fernandez-Busquets, X., Valverde , M. A., de Strooper, B. and Munoz, F. J.
  • Journal Title: Brain (In press Feb. 27 Epub) Pages: PMDI 192 51756
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] X11 proteins regulate the translocation of APP into detergent resistant membrane and suppress the amyloidogenic cleavage of APP by BACE in brain (2008)
  • Author(s): Saito, Y., Sano, Y., Vassar, R., Gandy, S., Nakaya, T., Yamamoto, T., and Suzuki, T.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 283 Pages: 35763-35771
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of FE65 nuclear translocation and function by APP in osmotically stressed cells (2008)
  • Author(s): Nakaya, T., Kawai, T. and Suzuki, T.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 283 Pages: 19119-19131
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of APP by phosphorylation and protein interactions (2008)
  • Author(s): Suzuki, T. and Nakaya, T.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 283 Pages: 29633-29637
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] X11L/X11β/MINT2 and X11L2/X11γ/MINT3 scaffold proteins shuttle between the nucleus and cytoplasm (2008)
  • Author(s): Sumioka, A., Saito, Y, Sakuma , M., Araki, T., Yammoto, T. and Suzuki. T.
  • Journal Title: Experimental Cell Research 314 Pages: 1155-1162
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ニワトリ胚における脊髄上行性伝導路形成過程の解析 (2008)
  • Author(s): 荒川貴弘、岩下美里、松崎文雄、鈴木利治、山本融
  • Organizer: BMB2008 (第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド神戸
  • Year and Date: 20081209-12
• [Presentation] アダプタータンパク質X11-like/Mint2欠損マウスの葛藤に対する消極的行動適応 (2008)
  • Author(s): 佐野良威、V. G. Omtha nalai,山田一之、本間千尋、鈴木瞳、鈴木利治、N. P. M urphy、糸原重美
  • Organizer: BMB2008 (第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド神戸
  • Year and Date: 20081209-12
• [Presentation] Alcadein familyタンパク質の代謝と細胞内動態の解析 (2008)
  • Author(s): 後藤直也、浦野里美、丸田千明、中矢正、鈴木利治、山本融
  • Organizer: BMB2008 (第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド神戸
  • Year and Date: 20081209-12
• [Presentation] JIP1bによるAPPのキネシンー1への接続機構と神経におけるAPP輸送機構 (2008)
  • Author(s): 荒関雅彦、野澤啓輔、古郡慶子、荒木陽一、山本融、金城政孝、鈴木利治
  • Organizer: BMB2008 (第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド神戸
  • Year and Date: 20081209-12
• [Presentation] X11ファミリーによって制御されるAPP輸送経路 (2008)
  • Author(s): 穐山麻由、中矢正、鈴木利治
  • Organizer: BMB2008 (第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド神戸
  • Year and Date: 20081209-12
• [Presentation] Alcadein processing yields fragment homologous to APP p3 peptide : a possible bio-marker for gamma-secretase dysfunction in Alzheimer disease (2008)
  • Author(s): Suzuki, T.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting meeting " Drug Discovery in Neurodegenerative Disease"
  • Place of Presentation: Cold Spring Harbor, USA
  • Year and Date: 20081204-07
• [Presentation] X11L欠失マウス脳におけるAPP代謝 (2008)
  • Author(s): 近藤真帆、伊藤原蔵、斉藤有紀、佐久間めぐみ、前田雅弘、鈴木利治
  • Organizer: 第27回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 前橋テルサ前橋
  • Year and Date: 20081010-12
• [Presentation] Alcadeinの代謝産物p3-Alc (β-Alc) の解析およびAPPの代謝産物Aβとの比較 (2008)
  • Author(s): 羽田沙緒里、荒関雅彦、鈴木利治
  • Organizer: 第27回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 前橋テルサ前橋
  • Year and Date: 20081010-12
• [Presentation] APP Thr668リン酸化の機能解析 (2008)
  • Author(s): 松島隆英、中矢正、鈴木利治
  • Organizer: 第27回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 前橋テルサ前橋
  • Year and Date: 20081010-12
• [Presentation] アルカデインの機能とAD診断への応用 (2008)
  • Author(s): 鈴木利治
  • Organizer: 第27回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 前橋テルサ前橋
  • Year and Date: 20081010-12
• [Presentation] Alcadeinファミリーの切断サイトの同定および代謝産物p3-Alc (β-Alc) の解析 (2008)
  • Author(s): 羽田沙緒里、荒関雅彦、荒木陽一、鈴木利治
  • Organizer: 第13回病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター学会 (C.P.I.P.T.)
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスホール大阪
  • Year and Date: 20080822-23
• [Presentation] X11 family proteinsによるAPP代謝抑制の分子機構〜X11/X11L double KO miceの解析 (2008)
  • Author(s): 斉藤有紀、中矢正、山本融、鈴木利治
  • Organizer: 第13回病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター学会 (C.P.I.P.T.)
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスホール大阪
  • Year and Date: 20080822-23
• [Presentation] Inhibitory mechanism of amyloidogenic APP metabolism by X11 and X1 1L in brain (2008)
  • Author(s): Saito, Y., Nakaya, T. and Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • Place of Presentation: McCormick Place
  • Year and Date: 20080727-31
• [Presentation] Analysis of Alcadein Metabolic Fragments in Brain (2008)
  • Author(s): Araseki, M., Hata, S., Nakaya, T., Gandy S., Martins,R. N., Suzuki, T
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • Place of Presentation: McCormick Place
  • Year and Date: 20080727-31
• [Presentation] Intracellular dynamics of Alcadein family molecules and their metabolites in neuronal cells and tissues (2008)
  • Author(s): Gotoh, N., Urano, S., Maruta, C., Nakaya, T., Suzuki, T. and Yamamot o, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • Place of Presentation: McCormick Place
  • Year and Date: 20080727-31
• [Presentation] Analysis of axonal transport of APP in JIP 1 gene-deficient mice (2008)
  • Author(s): Furukori, K., Araki, Y., Taru, H., Yamamoto, T., Davis, R. J., and Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • Place of Presentation: McCormick Place
  • Year and Date: 20080727-31
• [Presentation] APP metabolism in brain of Thr668 residue mutant mice (2008)
  • Author(s): Matsushima, T., Suzuki, T. and Nakava, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • Place of Presentation: McCormick Place
  • Year and Date: 20080727-31
• [Presentation] Analysis of β-Alc : Alcadein processing yield fragment homologous to APP P3 peptide (2008)
  • Author(s): Hata, S., Araki, Y., U rakami, K., Akatsu, H., Nishimura, M., Gandy, S., Nakaya, T. and Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • Place of Presentation: McCormick Place
  • Year and Date: 20080727-31
• [Presentation] Nuclear translocation of Fe65 regulated by APP in cells with osmotic stress (2008)
  • Author(s): Nakaya, T. and Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • Place of Presentation: McCormick Place
  • Year and Date: 20080727-31
• [Presentation] Regulation of APP trafficking and processing in neurons. Symposium Disease Mechanisms : Signal transduction (2008)
  • Author(s): Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • Place of Presentation: McCormick Place
  • Year and Date: 20080727-31