2008 Fiscal Year Annual Research Report
創薬標的分子としての新規γセクレターゼ活性制御因子群の解析
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20023007
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
富田 泰輔 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)
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| Keywords | アルツハイマー / セクレターゼ / アミロイド / 膜内配列切断 |
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| Research Abstract |
γセクレターゼは、アルツハイマー病(AD)発症機構に決定的な役割を果たすAβペプチドの産生の最終段階を担うプロテアーゼである。しかしその単純な阻害はNotchシグナル抑制による副作用を呈することが示されている。これまでにγセクレターゼ活性に対して、『基質特異性』を与える何らかの分子機構の存在が予想されており、APP特異的な切断活性制御機構は副作用のない新たなAD創薬標的分子機構として期待されている。申請者はRNA干渉法(RNAi)の効率がすぐれ、かつγセクレターゼ活性を持つことが当研究室において示されているショウジョウバエS2細胞を用い、ゲノムワイドなRNAiスクリーニング法によりγセクレターゼ活性に基質特異性を付与する分子を同定することを着想・遂行した。約6700個の遺伝子に対するdsRNAiライブラリーを用い複数次にわたるスクリーニングを行い、10数個のγセクレターゼ活性制御因子(γ-secretase modulator ; GAMMO)の同定に成功した。今年度、本特定領域においては、これらGAMMOの生理的機能の解析と、γセクレターゼ活性に基質特異性を付与する分子機構の解明を目指して研究を遂行した。特にNotchの切断に特異的に必要な遺伝子GAMMO3/Surf4について検討を進め、Surf4はNotchがERからGolgiへ輸送されるベジクルに取り込まれるために必要なレセプター分子であることが明らかとなった。また機能未知の遺伝子GAMMO5についても検討を進め、GAMMO5のノックダウンによりERと微小管の形態が異常となることを見出した。
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[Journal Article] Both Notchl and Notch2 contribute to the regulation of melanocyte stem cells2008
Author(s)
Kumano K, Masuda S, Sata M, Saito T, Lee SY, Yanagimoto-Sakata M, Tomita T, Iwatsubo T, Natsugari H, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S
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Journal Title
Pigment Cell Research 21
Pages: 70-78
Peer Reviewed
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