ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20023011
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 岡澤 均 Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• Keywords: ポリグルタミン病 / DNA損傷修復 / インタラクトーム / トランスジェニックマウス / HMGB / 核タンパク

Research Abstract

ポリグルタミン病においては核内部に異常タンパクが凝集すること、核へのタンパク移行が病態悪化の上で重要な役割を果たすこと、が知られている。私たちは、本研究において、異常ポリグルタミン病タンパクが核に入った後に、DNA損傷修復に関わる機能タンパクと結合して、修復機能を阻害することを示して来た。特に、核機能に必須な核タンパクHMGBが複数のポリグルタミン病態において核可溶性分画から減少していることを示した(Qi et al., Nature Cell Biology 2007)。平成20年度はインタラクトーム研究から得られたDNA損傷修復タンパクを、異常ポリグルタミン病タンパクと結合することを、免疫沈降、Lumier法などにより確認した後、培養神経細胞、ヒト疾患脳の罹患ニューロンにおいて、共局在を証明し、さらに、DNA修復機能の低下を起こすことを、コメットアッセイなどを用いて示すことが出来た。さらに、DNA修復遺伝子を導入したトランスジェニックマウスとハンチントン病モデルマウスR6/2との交配を行い、その行動解析と病理解析を行った。