劣性遺伝性脊髄小脳変性症の分子病態の解明

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20023012
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 西澤 正豊 Niigata University, 脳研究所, 教授 (80198457)
• Keywords: 脊髄小脳変性症 / 劣性遺伝 / アプラタキシン欠損症 / 1本鎖DNA損傷修復 / 分子病態 / 運動失調症 / 核小体

Research Abstract

眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発症型失調症ataxia-ocuiar motor apraxia type 1/early onsetataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia : AOA1/EAOHは、わが国における劣性遺伝性脊髄小脳変性症の3分の2を占める重要な病型であることが判明している。我々は原因遺伝子アプラタキシンを同定し、その産物APTXが1本鎖DNAの損傷修復機構に関与していること、APTXが核小体に局在することを明らかにしてきた。本研究はAPTXの生理機能を明らかにし、AOA1/EAOHにおける神経変性機序を解明することを目的とした。
APTXは核小体の構成成分であるB23(nucleophosmin)との相互作用により核小体のgranularcomponent : GCに局在し、疾患関連変異体のAPTXではこの局在活性が失われていることから、APTXが核小体に局在する機序の詳細について検討した。全長、N末、C末のAPTX、疾患関連変異体のN末をGFP、C末をV5で標識したコンストラクトをCOS細胞に発現させたところ、全長とC末APTXのみがGCに局在することが明らかになった。またB23との結合にはN末、C末がともに必要であった。APTXの疾患関連変異はC末に集中しており、C末には2量体の形成に必要なHITモチーフが存在することから、APTXの疾患関連変異体ではC末部分で2量体が形成されず、その結果GC構成蛋白質と結合できず、GCへの局在活性が失われるものと解釈された。
以上の結果より、APTXは2量体を形成することにより核小体GCに局在し、その生理活性を発揮すると考えられた。引き続き、核小体に局在したAPTXの生理機能を明らかにし、その機能喪失が小脳を中心とする神経変性にどのように関与するかを検討している。以上、本研究はわが国で最も頻度が高い劣性遺伝性運動失調症の解明に取り組み、その分子病態の一端を明らかにしたものである。

Research Products

• [Journal Article] Patients homozygous and heterozygous for SNCA duplication in a family with parkinsonism and dementia (2008)
  • Author(s): Ikeuchi T, Kakita A, Shiga A, Kasuga K, Kaneko H, Tan C-F, Idezuka J, Wakaba yashi K, Onodera O, Iwatsubo T, Nishizawa M, Takahashi H. Ishikawa A
  • Journal Title: Arch Neurol 65 Pages: 514-519
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDP-43 mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis (2008)
  • Author(s): Yokoseki A, Shiga A, Tan C -F, Tagawa A, Kaneko H, Koyama A, Eguchi H, Tsujino A, Ikeuchi T, Kakita A, Okamoto K, Nishizawa M, Takahashi H, Onodera O
  • Journal Title: Ann Neurol 63 Pages: 538-542
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sporadic amyotrophic lateral sclerosis : two pathological patterns shown by analysis of distribution of TDP-43-immunoreacti ve neuronal and glial cytoplasmic inclusions (2008)
  • Author(s): Nishihira Y, Tan C-F, Onodera O, Toyoshima Y, Yamada M, Morita T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
  • Journal Title: Acta Neuropathol 116 Pages: 169-182
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total deletion and a missense mutation of ITPR1 in Japanese SCA15 families (2008)
  • Author(s): Hara K, Shiga A, Nozaki H, Mitsui J, Takahashi Y, Ishiguro H, Yomono H, Kurisaki H, Goto J, Ikeuchi T, Tsuji S, Nishizawa M, Onodera O
  • Journal Title: Neurology 71 Pages: 547-551
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutational analysis in early-onset familial dementia in Japanese population : Role of PSENJ and MAPT R406W mutations (2008)
  • Author(s): Ikeuchi T, Kaneko H, Miyashita A, Nozaki H, Kasuga K, Tsukie T, Imamura T, Ishizu H, Aoki K, Ishikawa A, Onodera O, Kuwano R, Nishizawa M
  • Journal Title: Dementia Geriatr Cogn Disord 26 Pages: 43-49
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Frequency of nocturnal sudden death in patients with multiple system atrophy (2008)
  • Author(s): Shimohata T, Ozawa T, Nakayama H, Tomita M, Shinoda H, Nishizawa M
  • Journal Title: J Neurol 255 Pages: 1483-1485
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiac sympathetic denervation in Parkinson's disease Iinked to SNCA duplication (2008)
  • Author(s): Orimo S, Uchihara T, Nakamura A, Mori F, Ikeuchi T, Onodera O, Nishizawa M, Ishikawa A, Kakita A, Wakabayashi K, Takahashi H
  • Journal Title: Acta Neuropathol 116 Pages: 575-577
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of a high- throughput microarray-based resequencing system for neurological disorders and its application to molecular genetics of amyotropic lateral sclerosis (2008)
  • Author(s): Takahashi Y, Seki N,Ishiura H, Mitsui J, Matsukawa T, Kishino A, Onodera 0, Aoki M, Shimozawa N, Murayama S, Itoyama Y, Suzuki Y, Sobue G, Nishizawa M, Goto J. Tsuii S
  • Journal Title: Arch Neurol 65 Pages: 1326-1332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sporadic amyotrophic lateral sclerosis of long duration is associated with relatively mild TDP-43 pathology (2008)
  • Author(s): Nishihira Y, Tan C-F, Hoshi Y, Iwanaga K, Yamada M, Kawachi I, Tsujihata M, Hozumi I, Morita T, Onodera O, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
  • Journal Title: Acta Neuropatho 117 Pages: 45-53
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Molecular mechanism of nucleolar localization of aprataxin, causative protein for a neurodegenerative disorder (2008)
  • Author(s): Sato T, Koyama A, Tada M, Shiga A, Igarashi S, Nishizawa M, Onodera O
  • Organizer: Neuroscience 2008
  • Place of Presentation: Washington, DC.USA
  • Year and Date: 20081115-19