統合失調症のカルシニューリン仮説に基づいた統合失調症発症メカニズムの解明

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20023017
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 宮川 剛 Kyoto University, 医学研究科, グループリーダー (10301780)
• Keywords: 網羅的行動テストバッテリー / 精神疾患 / 遺伝子改変マウス / 未成熟な歯状回

Research Abstract

脳に発現する各種遺伝子の遺伝子改変マウスを用いて行動テストバッテリーによる表現型解析により、カルシニューリン(CN)が関与する信号伝達経路の分子の遺伝子改変マウスで、精神疾患様の表現型を示す系統を複数得ることができた。その中の1つにalphaカルシウム/カルモジュリン依存性リン酸化酵素IIヘテロノックアウトマウス(alpha CaMKII HKOマウス)がある。alpha CaMKII HKOマウスに対して、網羅的行動テストバッテリーによる解析を行った結果、統合失調症や双極性感情障害等の精神疾患にみられる症状とよく似た行動異常を示した。これらの行動異常のメカニズムを調べるために、海馬を用いてジーンチップ解析を行った結果、このマウスの海馬では、2, 000以上の遺伝子が週齢や経験に非依存的に顕著な発現量変化を示しており、その中でもとくに、発現量が低下している遺伝子の発現パターンをAllen Brain Atlasで調べたところ、海馬歯状回に特異的に発現する遺伝子が多く含まれていることが分かった。この知見をもとに、alpha CaMKII HKOマウスの海馬歯状回における神経新生を調べてみたところ、このマウスの海馬歯状回では神経新生は増加している一方で、神経細胞のステージは成熟神経細胞まで達していない「未成熟な歯状回」という驚くべき現象が起きていることが判明した。また電気生理学実験によって、alpha CaMKII HKOマウスの海馬歯状回の顆粒細胞は機能的にも全く質の異なるものに変化してしまっていることが明らかになった。また、プロテオミクス解析でも多くのタンパク質の変化が確認された。さらに、この「未成熟な歯状回」という現象は精神疾患様の行動異常を別の遺伝子改変マウスのSchnurri-2 KOマウスでも見出されており、「未成熟な歯状回」はalpha CaMKII HKOマウスに特異的なものではなく精神疾患様の行動異常に伴う一般的な現象である可能性が示唆される。

Research Products

• [Journal Article] Smaller dendritic spines, weaker synaptic transmission but enhanced spatial learning in mice lacking shankl (2008)
  • Author(s): Hung, AY., Futai, K., Sala, C., Valtschanoff, JG., Ryu, J., Burgoon, M., Kidd, FL., Sung, CC., Miyakawa, T., Bear, MF., Weinberg, RJ., and Sheng. M
  • Journal Title: Journal of Neuroscience 28(7) Pages: 1697-1708
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased social interaction in mice deficient of the striatal medium spiny neuron-specific phosphodiesterase 10A2 (2008)
  • Author(s): Sano, H., Nagai, Y., Miyakawa, T., Shigemoto, R., Yokoi, M
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry 105 Pages: 546-556
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased anxiety-like behavior in neuropsin (kallikrein-related peptidase 8) gene-deficient mice (2008)
  • Author(s): Horii, Y., Yamasaki, N., Miyakawa, T., and Shiosaka, S
  • Journal Title: Behavioral Neuroscience 122(3) Pages: 498-504
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Down-regulation of protocadherin-_, A isoforms in mice changes contextual fear conditioning and spatial working memory (2008)
  • Author(s): Fukuda, E., Hamada, S., Hasegawa, S., Katori, S., Sanbo, M., Miyakawa, T., Yamamoto, T., Yamamoto, H., Hirabayashi, T., Yagi, T
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience 28(7) Pages: 1362-76
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mice lacking the schizophrenia-associated protein FEZ1 manifest hyperactivity and enhanced responsiveness to psychostimulants (2008)
  • Author(s): Sakae, N., Yamasaki, N. , Kitaichi, K., Fukuda, T, Yamada, M., Yoshikawa, H., Hiranita, T., Tatsumi, Y., Kira, J., Yamamoto, T., Miyakawa, T., Nakayama, KI
  • Journal Title: Human Molecular Genetics 17(20) Pages: 3191-203
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of YWHAE, a gene encoding 14-3-3epsilon, as a possible susceptibility gene for schizophrenia (2008)
  • Author(s): Ikeda, M., Hikita, T., Taya, S., Uraguchi-Asaki, J., Toyo-oka, K., Wynshaw-Boris, A., Ujike, H., Inada, T., Takao, K., Miyakawa, T., Ozaki, N., Kaibuchi, K., Iwata, N
  • Journal Title: Human Molecular Genetics 17(20) Pages: 3212-22
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of continuous neurogenesis in the structural and functional integrity of the adult forebrain (2008)
  • Author(s): Imayoshi, I., Sakamoto, M., Ohtsuka, T., Takao, K., Miyakawa, T., Yamaguchi, M., Mori, K., Ikeda, T., Itohara, S., Kageyama, R
  • Journal Title: Nature Neuroscience 11(10) Pages: 1153-61
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mice lacking the kf-1 gene exhibit increased anxiety but not despair-like behavior (2008)
  • Author(s): Tsujimura, A., Matsuki, M., Takao, K., Yamanishi, K., Miyakawa, T., and Hashimoto-Gotoh, T
  • Journal Title: Frontiers in Behavioral Neuroscience 2 Pages: 4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alpha-CaMKII deficiency causes immature dentate gyrus, a novel candidate endophenotype of psychiatric disorders (2008)
  • Author(s): Yamasaki, N., Maekawa, M., Kobayashi, K., Kajii, Y., Maeda, J., Soma, M., Takao, K., Tanda, K., Ohira, K., Toyama, K., Kanzaki, K., Fukunaga, K., Sudo, Y., Ichinose, H., Ikeda, M., Iwata, N., Ozaki, N., Suzuki, H., Higuchi, M., Suhara, T., Yuasa, S., Miyakawa, T
  • Journal Title: Molecular Brain 1 Pages: 6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive behavioral phenotyping of calpastatin-knockout mice (2008)
  • Author(s): Aakajima, R., Takao, K., Huang, SM., Takano, J., Iwata, N., Miyakawa, T., Saido, TC
  • Journal Title: Molecular Brain 1 Pages: 7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired long-term memory retention and working memory in sdymutant mice with a deletion in Dtnbpl, a susceptibility gene for schizophrenia (2008)
  • Author(s): Takao, K., Toyama, K., Nakanishi, K., Hattori, S., Takamura, H., Takeda, M., Miyakawa, T., and Hashimoto, R
  • Journal Title: Molecular Brain 1 Pages: 11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Normal mitochondrial respiratory function is essential for spatial remote memory in mice (2008)
  • Author(s): Tanaka, D., Nakada, K., Takao, K., Ogasawara, E., Kasahara, A., Sato, A., Yonekawa, H., Miyakawa, T., Hayashi, J
  • Journal Title: Molecular Brain 1 Pages: 21
  • Peer Reviewed