凝集体形成分子p62による神経変性疾患封入体形成機構

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20023029
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 小松 雅明 Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90356254)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 和栗 聡 福島県立医科大学, 教授 (30244908)
• Keywords: オートファジー / p62 / ユビキチン / 神経変性疾患 / Nbr1 / Atg7

Research Abstract

オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存された蛋白質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した自己分解を介したアミノ酸供給による生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。
一方、申請者らは脳特異的オートファジー不能マウスを作製・解析し、オートファジー不全がヒト神経変性疾患の特徴的構造体であるユビキチン陽性封入体形成を伴った神経変性疾患を引き起こすことを明らかにした。さらに、封入体形成の責任分子としてオートファジーにて選択的に分解されるユビキチン結合タンパク質p62の同定に成功した。つまり、オートファジー不全よるp62過剰蓄積が、ユビキチン-p62陽性の封入体形成を導くことを見出した。
本年度は、神経変性疾患モデルマウス群とp62ノックアウトマウスの交配、繁殖を行なった。また、併せて臓器特異的p62過剰発現マウスの作成を行なった。

Research Products

• [Journal Article] A role for NBR1 in autophagosomal degradation of ubiquitinated substrates. (2009)
  • Author(s): Kiricin, V., Lamark, T., Sou, YS., Bjorkoy, G., Nunn, JL., Bruun, JA., Shvets, E., McEwan, DG., Clausen, TH., Wild, P., Bilusic, I., Theurillat, JP., Overvatn, A., Ishii, T., Elazar, Z., Komatsu, M., ^*Dikic, I., and ^*Johansen, T.
  • Journal Title: Mol. Cell 33 Pages: 505-516
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biochemical and morphological detection of inclusion bodies in autophagy-deficient mice. (2009)
  • Author(s): ^*Waguri, S., and Komatsu, M.
  • Journal Title: Methods Enzymol. 452 Pages: 215-226
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Atg8 conjugation system is indispensable for proper development of autophagic isolation membranes in mice. (2008)
  • Author(s): Sou, YS., Waguri, S., Iwata, JI., Ueno, T., Fujimura, T., Hara, T., Sawada, N., Yamada, A., Mizushima, N., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K., and ^*Komatsu M.
  • Journal Title: Mol. Biol. Cell 19 Pages: 4762-4775
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1beta production. (2008)
  • Author(s): Saitoh, T., Fujita, N., Jang, MH., Uematsu, S., Yang, BG., Satoh, T., Omori, H., Noda, T., Yamamoto, N., Komatsu, M., Tanaka, K., Kawai, T., Tsujimura, T., Takeuchi, O, Yoshimori, T., and ^*Akira S.
  • Journal Title: Nature 456 Pages: 264-268
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential role of macroautophagy in pancreatic β-cell survival and proliferation. (2008)
  • Author(s): Jung, HS., Chung, KW., Kim, JW., Kim, J., Komatsu M., Tanaka, K., Nguyen, YH., Kang, TM., Jeong, YT., Han, MS., Lee, MK., Kim, KW., and ^*Lee, MS.
  • Journal Title: Cell Metab. 4 Pages: 318-324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagy in pancreatic beta cells is important in islet homeostasis and compensatory increase of beta cell mass in response to high-fat diet. (2008)
  • Author(s): Ebato, C, Uchida, T., Arakawa, M., Komatsu M., Ueno, T., Azuma, K., Hirose, T., Tanaka, K., Kominami, E., Kawamori, R., ^*Fujitani, Y., and ^*Watada, H.
  • Journal Title: Cell Metab. 4 Pages: 325-332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural basis for sorting mechanism of p62 in selective autophagy. (2008)
  • Author(s): Ichimura, Y., Kumanomido, T., Sou, YS., Mizushima, T., Ezaki, J., Ueno, T., Kominami, E., Yamane, T., Tanaka, K., and ^*Komatsu, M.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 283 Pages: 22847-22857
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Inclusion Body Precipitated by Autophagy-Deficiency. (2009)
  • Author(s): Masaaki Komatsu
  • Organizer: Keystone Symposia Neurodegenerative Diseases : New Molecular Mechanisms (Symposium).
  • Place of Presentation: Keystone, Colorado, USA.
  • Year and Date: 2009-02-17
• [Presentation] Important roles of autopahgy-specific substrate p62 in environmental stress response. (2009)
  • Author(s): Masaaki Komatsu
  • Organizer: Molecular Mechanism of Environmental Response to Food and Oxygen III (Symposium).
  • Place of Presentation: Sendai, Japan.
  • Year and Date: 2009-02-10
• [Presentation] 選択的オートファジーの破錠に伴う細胞内変動 (2008)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: BMB2008 (第31回日本分子生物学会、第81回日本生化学会合同年会) シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-12
• [Presentation] Inclusion body in autophagy-deficient mice. (2008)
  • Author(s): Masaaki Komatsu
  • Organizer: The 15th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience "Cell Death : what have we learned and what will we learn? " (Symposium).
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2008-12-01
• [Presentation] Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice. (2008)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: 第31回日本神経科学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-07-11
• [Presentation] 細胞内分解系オートファジーの破錠と封入体形成機構 (2008)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: 第31回日本基礎老化学会シンポジウム (平成20年6月13日) 松本.
  • Place of Presentation: 松本
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Remarks]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/MO/portfolio/pg126.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.metabolism.jst.go.jp/2ki/komatsu.html