2008 Fiscal Year Annual Research Report
ネプリライシンの活性低下による病理形成機構と活性制御機構の解析
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20023031
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
岩田 修永 The Institute of Physical and Chemical Research, 神経蛋白制御研究チーム, 副チームリーダー (70246213)
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / ネプリライシン / ピログルタミン酸 / アミノペプチダーゼ / グルタミニルシクラーゼ / ジペプチジルペプチダーゼ / 老人斑 |
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| Research Abstract |
マウスモデルを用いてネプリライシン(NEP)の活性低下による脳の病理形成機構を解析し、アルツハイマー病(AD)病理との類似点について検討した。 NEPを欠損したアミロイド前駆体蛋白質トランスジェニックマウス(NEP-KO X APP tg)脳ではAPP tgマウス脳に比較して加齢依存的に3pyroE型Aβの形成と蓄積が加速することが判った。 3pyroE型A・βの産生鴎NEP活性の低下を補償する副経路を経由して産生し、その経路にはアミノペプチダーゼ(AP)、ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)やグルタミニルシクラーゼ(QC)が関与する考えれた。In vitroの実験で、AP-N、AP-AやDPP4がAβ分解活性を有することは確認しているが、NEP-KO×APP tgマウス脳ではAPP tgマウス脳に比較してAP-NやDPP4の発現量が1.5〜2倍上昇するので、これらのペプチダーゼが関与する可能性が高い。一方、グルタミン酸からピログルタミン酸への変換を触媒するQC量は、18ヶ月齢のNEP-KO×APP tgマウス脳ではAPP tgマウス脳に比較して膜両分で4倍、可溶性両分で10倍まで増加し、上述のペプチダーゼの発現増加量を大きく上まることから、AP-NやDPP4によってN末端のアミノ酸残基の切断を受けたAβは3pyroE型Aβ形成に向い、その結果アミロイド形成が促進するものと考えられる。このように、ネプリライシンの活性が低下するとAPN、DPPIVおよびQCの発現量が増加してヒトに類似するアミロイド病理(3pyroE型Aβの形成と蓄積)が現れることが明らかとなった。ネプリライシン活性の増強は、Aβの分解を促進するだけでなく、3pyroE型Aβの産生・蓄積を抑制する上で重要な意味を持つと言って良い。
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