• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2009 Fiscal Year Annual Research Report

アミロイドカスケードのキープロセス可視化によるアルツハイマー病の診断・治療法開発

Research Project

Project/Area Number 20023036
Research InstitutionNational Institute of Radiological Sciences

Principal Investigator

樋口 真人  National Institute of Radiological Sciences, 分子イメージング研究センター, チームリーダー (10373359)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 季 斌  独立行政法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, 主任研究員 (80392223)
Keywordsアルツハイマー病 / 脳アミロイド / ポジトロン断層撮影 / アミロイドβペプチド / タウ蛋白 / 老人斑 / 神経原線維変化 / ミクログリア
Research Abstract

本研究ではアミロイドβペプチド(Aβ)やタウ蛋白の凝集体であるアミロイド病変形成を発端とする認知症分子カスケードを生体でモニタリングし制御することを目的として、分子イメージング的手法により、カスケードの上流から下流までの主要プロセスにおける鍵分子の解析に取り組んできた。
平成21年度はタウ病変を検出するポジトロン断層撮影(PET)トレーサーの最適化と、translocator protein(TSPO)を指標とした神経免疫反応機構の解明を目指した。タウ病変に結合する一連の低分子化合物のうち、PETトレーサーとして適する動態を示す薬剤をポジトロン標識し、タウトランスジェニック(Tg)マウスのタウ病変を生体で可視化することに成功した。同トレーサーは毒性試験を実施中で、臨床応用に向けた準備が進められている。さらに同トレーサーの誘導体ライブラリーを作製し、タウ病変に対する選択性がさらに高まった化合物を幾つか同定した。
神経免疫機構に関しては、TSPOが神経傷害性ミクログリアのマーカーとなりうるというこれまでのデータに基づき、ミクログリアをアミロイド前駆体蛋白Tgマウスに移植して老人斑除去能を評価した。その結果、TSPO低発現クローンはアミロイド除去能を有するのに対して、高発現クローンはそうした作用が抑制されていることが、経時的な生体アミロイドPETイメージングにより明らかになった。さらに高発現クローンではMCP-1をはじめとするケモカインの分泌が、低発現クローンに比して顕著に増加していることが分かった。MCP-1はグルタミン酸環状化酵素(QC)により生体内で安定化するが、QCはAβのN末側も修飾し、安定で凝集性・神経毒性が強いAβN3pEに変換する。従ってQCは神経免疫による神経傷害とAβ病理の双方を促進する酵素と考えられ、診断と治療の重要な標的であることが示された。

  • Research Products

    (9 results)

All 2010 2009 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] In-vivo visualization of key molecular processes involved in Alzheimer's disease pathogenesis : Insights from neuroimaging research in humans and rodent models2010

    • Author(s)
      Higuchi M, et al.
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta 1802

      Pages: 373-388

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A multiplex "OpenPET" geometry to extend axial FOV without increasing the number of detectors2009

    • Author(s)
      Yamaya T, et al.
    • Journal Title

      IEEE Transactions of Nuclear Science 56

      Pages: 2644-2650

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Utility of small-animal positron emission tomographic imaging of rats for preclinical development of drugs acting on the serotonin transporter2009

    • Author(s)
      Saijo T, et al.
    • Journal Title

      International Journal of Neuropsychopharmacology 12

      Pages: 1021-1032

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Visualization of brain amyloid and microglial activation in mouse models of Alzheimer's disease2009

    • Author(s)
      Higuchi M
    • Journal Title

      Current Alzheimer Research 6

      Pages: 137-143

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Visualization of brain amyloid and microglial activation in mouse models of Alzheimer's disease2009

    • Author(s)
      Kawai Y, et al.
    • Journal Title

      Neuroimage 49

      Pages: 3122-3131

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 核医学の新たな展開2009

    • Author(s)
      樋口真人
    • Organizer
      第28回日本認知症学会学術集会
    • Place of Presentation
      宮城県仙台市
    • Year and Date
      2009-11-22
  • [Presentation] 遺伝子改変モデル動物イメージングに基づく神経老化・神経変性ネットワークモデルの構築2009

    • Author(s)
      樋口真人
    • Organizer
      第21回日本脳循環代謝学会総会
    • Place of Presentation
      大阪府豊中市
    • Year and Date
      2009-11-20
  • [Presentation] 神経疾患発病の分子カスケードを追跡する生体イメージング2009

    • Author(s)
      樋口真人
    • Organizer
      第50回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      宮城県仙台市
    • Year and Date
      2009-05-22
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.nirs.go.jp/research/division/mic/group/t_bunshi-seitai.html

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi