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2009 Fiscal Year Annual Research Report

アルツハイマー病発症機構におけるHDL産生・供給機構の解明と治療への応用

Research Project

Project/Area Number 20023040
Research InstitutionNational Institute for Longevity Sciences,NCGG

Principal Investigator

道川 誠  National Institute for Longevity Sciences,NCGG, アルツハイマー病研究部, 部長 (40270912)

Keywordsアルツハイマー病 / コレステロール / アポリポ蛋白E / HDL産生 / ABCA1
Research Abstract

(背景および目標)アルツハイマー病(AD)はアミロイドss蛋白(Ass)の産生、凝集・沈着の増加を原因とする神経変性疾患である。従って、その根本的治療薬開発にはAss代謝系を標的にした介入が有効である。研究代表者は、ApoEによる脳内HDL産生にApoE3>ApoE4の違いがあることを見出し、(i)危険因子ApoE4の機能増強を標的にHDL療法の概念を創出した(独創性)。脳内でApoEによって産生されるHDLは、コレステロール供給によってシナプス可塑性維持や神経修復に重要な役割を果たすとともに、HDL-ApoEはAss分解・除去に関与すること、が示されている。ABCA1蛋白質の発現・機能調節によってHDL産生を増加させる薬剤探索を行い、Assを脳内から除去・分解させるAD治療薬の開発を目指した。
(結果)薬剤ライブラリーから187個の化合物と天然物ライブラリーから2種類の化合物を同定し、それらの薬理作用を明らかにした。また類縁構造の薬物サーチや構造機能解析等を行っており、今後リード化合物の同定を目指す。さらに、脳内脂質代謝に焦点を当てた研究から、新規Ass分解・除去酵素を発見した。この酵素は、Assと結合し、その取り込みを促進させることで、脳内Assの除去・分解に貢献していると考えられた。これは創薬の新たな標的になりうると考えられた。

  • Research Products

    (11 results)

All 2009

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (4 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Apolipoprotein E4 (1-272) fragment is associated with mitochondrial proteins and affects mitochondrial function in neuronal cells.2009

    • Author(s)
      Nakamura T, Watanabe A, Fujino T, Hosono T, Michikawa M
    • Journal Title

      Mol.Neurodegener. 4

      Pages: 1-11

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Microglia activated with toll-like receptor 9 ligand CpG attenuate oligomeric amyloid-β neurotoxicity in vitro and in vivo models of Alzheimer's disease.2009

    • Author(s)
      Doi Y, Mizuno T, Maki Y, Jin S, Mizoguchi H, Ikeyama M, Doi M, Michikawa M Takeuchi H, Suzumura A
    • Journal Title

      Am.J.Pathol. 175

      Pages: 2121-2132

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An E3 ubiquitin ligase, Synoviolin is involved in the degradation of immature Nicastrin, and regulates the production of amyloid ss-protein.2009

    • Author(s)
      Maeda T, Marutani T, Zou K, Araki W, Yagishita N, Yamamoto Y, Amano T, Michikawa M, Nakajima T, Komano H.
    • Journal Title

      FEBS J 276

      Pages: 5832-58401

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aβ42-to-Aβ40- and angiotensin- converting activities in different domain of angiotensin-converting enzyme2009

    • Author(s)
      Zou K, Maeda T, Oba R, Komano H, Michikawa M
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 284

      Pages: 31914-31920

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Bioactive TGF°β can associate with lipoproteins and is enriched in those containtng apolipoprotein E32009

    • Author(s)
      Tesseur I, Brecht W, Corn J, Gong J-S, Yanagisawa K, Michikawa M, Weisgraber K, Huang Y, Wyss-Coray T.
    • Journal Title

      J.Neurochem 110

      Pages: 1254-1262

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mechanism underlying apolipoprotein E isoform-dependent lipid efflux from neural cells in culture.2009

    • Author(s)
      Minagawa K, Gong J-S, Jung C-G, Watanabe A. Lund-Katz S, Phillips M C, Saito H, Michikawa M.
    • Journal Title

      J.Neurosci.Res 87

      Pages: 2498-2508

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] レニンアンギオテン系とアミロイドβ蛋白代謝2009

    • Author(s)
      道川誠
    • Organizer
      第28回日本認知症学会シンポジウム
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2009-11-21
  • [Presentation] The cholesterol paradox in the pathogenesis of Alzheimer's disease.2009

    • Author(s)
      道川誠
    • Organizer
      第51回日本脂質生化学会シンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2009-07-30
  • [Presentation] アルツハイマー病の予防・治療法開発の最前線2009

    • Author(s)
      道川誠
    • Organizer
      平成21年度日本大学生物資源科学部市民講座講演
    • Place of Presentation
      藤沢
    • Year and Date
      2009-07-04
  • [Presentation] 脳内脂質代謝の生理学的ならびに病理学的意義について2009

    • Author(s)
      道川誠
    • Organizer
      日本膜学会シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2009-05-22
  • [Patent(Industrial Property Rights)] アルツハイマー病の予防及び治療薬並びにアルツハイマー病の予防及び治療薬のスクリーニング方法2009

    • Inventor(s)
      道川誠、西辻和親
    • Industrial Property Rights Holder
      財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
    • Industrial Property Number
      特願2009-289487
    • Filing Date
      2009-12-21

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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