脂質合成系調節転写因子SREBP-1/2の標的配列特異性を決定する共因子の解明

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20052006
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 島野 仁 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (20251241)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 矢作 直也 東京大学, 大学院・医学系研究科, 特任准教授 (60420246) ; 中川 嘉 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (80361351) ; 松坂 賢 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (70400679)
• Keywords: 中性脂肪 / コレステロール / 転写調節 / エネルギー代謝 / メタボリックシンドローム

Research Abstract

一定の機能をもった遺伝子群の発現制御機構の解明はポストゲノム時代の中心課題である。我々は、生活習慣病のsusceptibilityを規定する遺伝子の候補として、Sterol regulatory element-binding protein-1(SREBP-1)という転写因子に以前から着目して解析してきた。SREBP-1は、脂肪酸、トリグリセリド合成系の諸酵素の発現調節に最も重要な働きをしていると考えられている転写因子であり、炭水化物を脂肪へ変換して体内のエネルギー貯蔵を高める方向へと作用する倹約遺伝子のひとつとして注目されている。SREBP-1の標的遺伝子の発現調節機構の解明やその調節領域の多型性の解析はエネルギー代謝ホメオスタシスの生理機構、生活習慣病の病態いずれの理解にも重要である。SREBP-1が標的配列SREと結合し転写活性を発揮する際、他の共因子やDNA配列とどのように相互作用して転写効率が制御されていくのかそのメカニズムを探求していくことが我々のテーマであるエネルギー代謝制御の解明の第一歩と考えている。そのためには複数の転写因子間の相互作用やコファクターについて知見を深めていくことが必要である。またそれらの複合体形成因子は細胞・臓器特異的な存在様式をとっている可能性が高く、そういう観点からin vivoの臓器で検討を重ねる必要もある。本年度の研究実績として、in vivoの臓器での解析からSREBP-1cの遺伝子発現制御に重要なLiver X Receptorと相互作用する新たなタンパクを同定し、また、その分子がSREBP-1cを介してトリグリセリド合成系の調節にどのように関与するかを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Scleraxis and E47 cooperatively regulate the Sox9-dependent transcription (2010)
  • Author(s): Furumatsu T, Shukunami C, Amemiya-Kudo M, Shimano H, Ozaki T.
  • Journal Title: Int J Biochem Cell Biol 42 Pages: 148-156
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The liver-enriched transcription factor CREBH is nutritionally regulated and activated by fatty acids and PPARalpha (2010)
  • Author(s): Danno H, Ishii KA, Nakagawa Y, Mikami M, Yamamoto T, Yabe S, Furusawa M, Kumadaki S, Watanabe K, Shimizu H, Matsuzaka T, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Suzuki H, Yamada N, Shimano H
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 391 Pages: 1222-1227
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatory element-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit (2010)
  • Author(s): Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, Teraoka Y, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga JI, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • Journal Title: J Biol Chem 285 Pages: 11681-11691
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SCAP is required for timely and proper myelin membrane synthesis (2009)
  • Author(s): Verheijen MH, Camargo N, Verdier V, Nadra K, de Preux Charles AS, Medard JJ, Luoma A, Crowther M, Inouye H, Shimano H, Chen S, Brouwers JF, Helms JB, Feltri ML, Wrabetz L, Kirschner D, Chrast R, Smit AB
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 106 Pages: 21383-21388
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of pitavastatin(LIVALO Tablet)on high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)in hypercholesterolemia (2009)
  • Author(s): Teramoto T, Shimano H, Yokote K, Urashima M
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb 16 Pages: 654-661
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adiponectin and adiponectin receptors in human pheochromocytoma (2009)
  • Author(s): Isobe K, Fu L, Tatsuno I, Takahashi H, Nissato S, Hara H, Yashiro T, Suzukawa K, Takekoshi K, Shimano H, Kawakami Y
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb 16 Pages: 442-447
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TGF-beta activates Akt kinase through a microRNA-dependent amplifying circuit targeting PTEN (2009)
  • Author(s): Kato M, Putta S, Wang M, Yuan H, Lanting L, Nair I, Gunn A, Nakagawa Y, Shimano H, Todorov I, Rossi JJ, Natarajan R
  • Journal Title: Nat Cell Biol 11 Pages: 881-889
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The up-regulation of microRNA-335 is associated with lipid metabolism in liver and white adipose tissue of genetically obese mice (2009)
  • Author(s): Nakanishi N, Nakagawa Y, Tokushige N, Aoki N, Matsuzaka T, Ishii K, Yahagi N, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Urayama O, Yamada N, Shimano H
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 385 Pages: 492-496
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiorespiratory fitness as a quantitative predictor of all-cause mortality and cardiovascular events in healthy men and women : a meta-analysis (2009)
  • Author(s): Kodama S, Saito K, Tanaka S, Maki M, Yachi Y, Asumi M, Sugawara A, Totsuka K, Shimano H, Ohashi Y, Yamada N, Sone H
  • Journal Title: JAMA 301 Pages: 2024-2035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influence of fat and carbohydrate proportions on the metabolic profile in patients with type 2 diabetes : a meta-analysis (2009)
  • Author(s): Kodama S, Saito K, Tanaka S, Maki M, Yachi Y, Sato M, Sugawara A, Totsuka K, Shimano H, Ohashi Y, Yamada N, Sone H
  • Journal Title: Diabetes Care 32 Pages: 959-965
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elov16 : a new player in fatty acid metabolism and insulin sensitivity (2009)
  • Author(s): Matsuzaka T, Shimano H
  • Journal Title: J Mol Med 87 Pages: 379-384
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SREBPs : Febnovel aspects of SREBPs in the regulation of lipid synthesis (2009)
  • Author(s): Shimano H
  • Journal Title: FEBS J 276 Pages: 615
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SREBPs : physiology and pathophysiology of the SREBP family (2009)
  • Author(s): Shimano H
  • Journal Title: FEBS J 276 Pages: 616-621
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SPARC is a major secretory gene expressed and involved in the development of proliferative diabetic retinopathy (2009)
  • Author(s): Watanabe K, Okamoto F, Yokoo T, Tada Iida K, Suzuki H, Shimano H, Oshika T, Yamada N, Toyoshima H
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb 16 Pages: 69-76
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hormone-sensitive lipase deficiency suppresses insulin secretion from pancreatic islets of Lep(ob)(/)(ob)mice (2009)
  • Author(s): Sekiya M, Yahagi N, Tamura Y, Okazaki H, Igarashi M, Ohta K, Takanashi M, Kumagai M, Takase S, Nishi M, Takeuchi Y, Izumida Y, Kubota M, Ohashi K, Iizuka Y, Yagyu H, Gotoda T, Nagai R, Shimano H, Yamada N, Kadowaki T, Ishibashi S, Osuga JI.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 387 Pages: 511-515
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ablation of neutral cholesterol ester hydrolase 1 accelerates atherosclerosis (2009)
  • Author(s): Sekiya M, Osuga J, Nagashima S, Ohshiro T, Igarashi M, Okazaki H, Takahashi M, Tazoe F, Wada T, Ohta K, Takanashi M, Kumagai M, Nishi M, Takase S, Yahagi N, Yagyu H, Ohashi K, Nagai R, Kadowaki T, Furukawa Y, Ishibashi S.
  • Journal Title: Cell Metab 10 Pages: 219-228
  • Peer Reviewed
• [Presentation] エネルギー代謝転写因子ネットワーク破綻による動脈硬化リスク形成の病態 Disturb ances in energy transcription factor network and formation of risks for atherosclerosis (2009)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 20090717-20090718
• [Presentation] Proposed Guidelines for Hypertriglyceridemia in Japan with Non-HDL Cholesterol as the Secondary Target (2009)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 20090717-20090718
• [Presentation] Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor, p21WAF1/CIP1, is Involved in Adipocyte Differentiation and Hypertrophy, Linking to Obesity, and Insulin Resistance (2009)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: 日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 20090717-20090718
• [Book] 脂肪酸の相違によるインスリン抵抗性への影響 Annual Review 糖尿病・代謝、内分泌2009 (2009)
  • Author(s): 島野仁
  • Total Pages: 150
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] 糖尿病薬(インスリン抵抗性改善薬)、治療薬イラストレイテッド改訂版 (2009)
  • Author(s): 島野仁
  • Total Pages: 124
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 文系MRのための糖尿病自己学習ノート (2009)
  • Author(s): 矢作直也、大西由希子
  • Total Pages: 124
  • Publisher: 株式会社SCICUS
• [Remarks]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/endocrinology/research/