2008 Fiscal Year Annual Research Report
小胞体ストレス応答を制御するDECODE回路の解明
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20052014
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
吉田 秀郎 Kyoto University, 大学院・理学研究科, 准教授 (60378528)
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| Keywords | 小胞体ストレス / スプライシング / 転写 / シャペロン / タンパク質分解 / SUMO / ストレス応答 / 小胞体 |
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| Research Abstract |
小胞体ストレス応答は小胞体の機能を細胞の需要に応じて増減させる機構であるが、その破綻は細胞死を引き起こし、アルツハイマー病などの神経変性疾患の病因とも深く関わっていることが知られている。転写因子XBP1はヒトの小胞体ストレス応答を制御する主要な転写因子であるが、その発現は新規のスプライシング機構である細胞質スプライシングによって制御されている。XBP1の前駆体mRNAと成熟型mRNAからは、それぞれ負の制御因子pXBP1(U)と活性型転写因子pXBP1(S)が翻訳され、pXBP1(U)はpXBP1(S)に結合してその分解を促進する。XBP1の発現を制御する因子を探索するために出芽酵母の半再構成系を用いたスクリーニングを行ったところ、UBC9を単離した。UBC9を過剰発現すると、pXBP1(S)の発現が増加し、XBP1による転写誘導が促進されることを見いだした。BC9はXBP1に結合しており、その結合にはXBP1のロイシンジッパー領域が必須であることもわかった。UBC9の発現をRNA干渉によって抑制すると、XBP1の発現が減少し、XBP1による転写誘導も低下することがわかった。これらの結果から、UBC9はXBP1の発現を正に制御する因子であると考えている。一方、UBC9はSUMO化酵素でもあり、クロマチン関連因子(ヒストン、ヒストンアセチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンメチル化酵素、ヒストン脱メチル化酵素など)をSUMO化することによってクロマチンのリモデリングを制御し、転写を調節していることが知られている。今後は、XBP1がUBC9のSUMO化酵素活性を制御することによってXBP1が結合するプロモーター付近の局所的なクロマチン構造をリモデリングし、小胞体ストレス依存的な転写誘導を制御している可能性(XBP1がSUMO化のE3として機能する可能性)について検討する予定である。
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