| Research Abstract |
本研究では, タンパク質社会の秩序乱れによる病態の一つとして, 遺伝性難病である家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)に注目した. 病勢と変異transthyretin(TTR)との関連, さらに, 品質管理機構関連因子等の関与を明らかにするために, FAP発症の重要なファクターであるTTRの細胞外分泌を規定する要因の1つであるTTRの分解機構に着目し, 小胞体からプロテアソームまでの一連のTTR分解経路の解明することを目的とした. 今年度は, 変異TTRの小胞体局在化機構および逆行輸送複合体への変異TTRの輸送機構に関する検討を行った, その結果, 小胞体分子シャペロンであるBiPが変異TTRの小胞体局在化に一部関与することが明らかになった. また興味深いことに, BiPは変異TTRの小胞体関連分解(ERAD)を負に制御することが明らかになった. したがって, 変異TTRはBiPと結合することにより, 逆行輸送複合体への輸送が抑制され, 小胞体に局在化するために小胞体関連分解を回避することが示唆された. BiPはミスフォールドタンパク質のERADを正に制御する報告しかないことから, 本知見はERADにおけるBiPの新たな機能を明ちかにしたという意味でも重要な知見であると考えられる. また, 来年度の予備検討として, 過剰発現系を用いた変異TTRのERADに関わる逆行輸送複合体およびユビキチン化に関わるE2, E3酵素のスクリーニングを行い, 逆行輸送複合体として, Derlin-Help-VIMP-p97複合体が関与する可能性, TTRのユビキチン化には, E2 enzymeとしてHsUbs6eおよびMmUbc7, E3 ligaseとしてHRD1が関与する可能性が示唆された.
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