2008 Fiscal Year Annual Research Report
PUBドメイン含有ユビキチンリガーゼの品質管理における役割
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20059031
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
徳永 文稔 Osaka University, 医学系研究科, 准教授 (00212069)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩井 一宏 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (60252459)
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| Keywords | タンパク質 / 酵素の調節 / 細胞内タンパク質分解 |
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| Research Abstract |
ユビキチン修飾はタンパク質の選択的分解に密接に関与することで、タンパク質の品質管理において重要な役割を担う。これまで、タンパク質分解シグナルとしてLys48結合型ポリユビキチン鎖が同定されていたが、分解シグナルとしては機能しないもののシグナル伝達やDNA修復などに関与するLys63型などポリユビキチン鎖形態によって多様な生理機能が発揮されることが知られている。我々はこれまでのポリユビキチン鎖形成の概念を超越するユビキチンのN末端α-アミノ基を介する直鎖状ポリユビキチン鎖を形成するLUBACユビキチンリガーゼを同定した。さらにこのユビキチンリガーゼ内にp97/VCPと会合するPUBドメインを見いだしたので、本研究にて直鎖状ポリユビキチン鎖を形成するLUBACがp97と結合を介することで新たな生理機能発現に関与する可能性を検討した。
その結果、LUBACは生理的にNEMO(NF-κB essential modulator, IKKγ)を直鎖状ポリユビキチン化することで、NF-κB経路を活性化することが明らかになった。NF-κBは免疫制御、炎症応答、抗アポトーシスなどに関与する転写因子であり、慢性的な小胞体ストレスに起因する病態発現にも関連する。我々はPUBドメインを介してp97が実際に結合可能であうこと、PUBドメインを欠失するmRNAスプライシングアイソフォームが産生され得ることを同定しており、病態との関連やp97結合の有無による生理機能の差違について解析を進めている。
直鎖状ポリユビキチン鎖のNF-κB活性化に関する研究成果はNature Cell Biology誌に発表し、Nature Review Molecular Biology誌やScience Signaling誌にて紹介されるなどの反響を得ている。
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