自己類似腸内細菌に対する末梢性免疫寛容の生体ライフスパンとその破綻

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20060010
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 金井 隆典 Keio University, 医学部, 准教授 (40245478)
• Keywords: 炎症性腸疾患 / 免疫学的記憶 / 腸内細菌 / 免疫学的加齢 / 免疫抑制 / IL-7 / 無菌マウス / Germ free

Research Abstract

●腸内細菌の腸炎惹起性CD4+ 細胞の維持への役割
●腸内細菌とIL-7の腸炎惹起性CD4+細胞の維持への役割
慢性大腸炎発症に腸内細菌が必須であることは明らかとされている。しかし、腸内細菌が成立した腸炎惹起性CD4+細胞の維持に必要であるかは不明である。SPF環境下にてC3H-SCIDマウスCD4+CD45RB^<high>T細胞移入慢性大腸炎マウスを作製し、腸炎マウス大腸粘膜内CD4+細胞を分離し、再度、SPF化または無菌化(GF)C3H-SCIDマウスに移入した。SPFでは大腸炎を発症したがGFでは発症しなかった。しかし、GF環境化に6週間維持したのち、SPF環境化へ移行すると再び大腸炎を発症した。さらに、GF環境化における腸炎惹起性CD4T細胞の維持にIL-7が必須であることをIL- 7KO_xRagKOマウスを用いて明らかとした。このことは、腸炎惹起性CD4+T細胞はメモリー化し、IBDにおける疾患永続性に免疫記憶が成立することを示唆するデータと言える(J Immunol. in revision)。
●腸炎惹起性CD4+細胞の免疫学的加齢に伴う免疫寛容の獲得の追求
我々はCD4+CD45RB^<high>T細胞移入慢性大腸炎マウスより分離した大腸粘膜内リンパ球をSPF化SCIDマウスへ移入を繰り返す腸炎惹起性CD4+細胞の個体間継代を確立している。しかし、7継代後より腸炎の再現性を失う。このことは広く臨床医学的に知られている自己免疫疾患の高齢化に伴う病勢軽減モデルとして極めて有用である。平成20年度の成果として、継代された加齢腸炎惹起性CD4+T細胞は腸炎惹起能を失うばかりではなく、自らin vivoにおいてCD4+CD45RB^<high>T細胞大腸炎を抑制することを明らかとした(Eur Immuno1 2008)。

Research Products

• [Journal Article] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestin al epithelia (2009)
  • Author(s): Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Akiyama J, Nakamura T. Kanai T. Watanabe M
  • Journal Title: Am J Physiol. Gastrointest Liver Physiol 296 Pages: G23-35
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signaling pathway via TNF-{alpha}/NF-{kappa}B in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis (2009)
  • Author(s): Onizawa M, Nagaishi T, Kanai T, Nagano K, Oshima S, Nemoto Y, Yoshioka A, Totsuka T, Okamoto R, Nakamura T, Sakamoto N, Tsuchiya K, Aoki K, Ohya K, Yagita H, Watanabe M
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296 Pages: G850-859
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RANK-RANKL signaling pathway is critically involved in the function of CD4^<+> CD25^<+> regulatory T cells in chronic colitis (2009)
  • Author(s): Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Akiba H, Okumura K, Yagita H, Watanabe M
  • Journal Title: J Immunol (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Persistent retention of colitogenic CD4(+)memory T cells causes inflammatory bowel diseases to become intractable (2009)
  • Author(s): Kanai T, Nemoto Y, Kamata M, Hisamatsu T, Watanabe M, Hibi T
  • Journal Title: Curr Opin Gastroenterol (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FTY720 suppresses the development of colitis in lymphoid-null mice by modulating the trafficking of colitogenic CD4+ T cells in bone marrow (2009)
  • Author(s): Fujii T, Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Totsuka T, Sakamoto N, Nakamura T, Tsuchiya K, Okamoto R, Watanabe M
  • Journal Title: Eur J Immunol 38 Pages: 3290-3303
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MyD88-dependent pathway in T cells directly modulates the expansion of colitogenic CD4^<+> T cells in chronic colitis (2008)
  • Author(s): Tomita T, Kanai T, Fujii T, N emoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Akira S, Watanabe M
  • Journal Title: J Iinmunol 180 Pages: 5291-5298
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunosenescent colitogenic CD4^<+> T cells convert to regulatory cells and suppress colitis (2008)
  • Author(s): Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Tsuchiya K, Sakamoto N, Okamoto R, Watanabe M
  • Journal Title: Eur J Immunol 38 Pages: 1275- 1286
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Continuous generation of colitogenic CD4^<+> T cells in persistent colitis (2008)
  • Author(s): Tomita T, Kanai T, Fujii T, N emoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Watanabe M
  • Journal Title: Eur J Immunol 38 Pages: 1264-1274
  • Peer Reviewed
• [Presentation] IL-17を標的とした腸炎惹起性メモリ-T細胞の制御 (2008)
  • Author(s): 根本康宏、金井隆典、渡辺守
  • Organizer: 第50回日本消化器病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-10-03
• [Presentation] Negatibe feedback regulation of pathogenic CD4IT Cells by increased granulopoiesis (2008)
  • Author(s): Nemoto T, Y, Kanai T, Tohda S, Tptsuka T, Okamoto R, Isuchiya K, Fukuda T, Yagita H, and Watanabe M
  • Organizer: 109^<th>Annual meeting of the AGA Tnstitute
  • Place of Presentation: San Diego, CA
  • Year and Date: 2008-05-20