E3ユビキチンリガーゼを用いた新たな免疫制御法の試み

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20060034
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 石戸 聡 The Institute of Physical and Chemical Research, 感染免疫応答研究チーム, チームリーダー (10273781)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 後藤 栄治 独立行政法人理化学研究所, 感染免疫応答研究チーム, 研究員 (40435649)
• Keywords: ユビキチンリガーゼ / MHC class I / B7-2 / 免疫制御 / ユビキチン化 / エンドサイトーシス

Research Abstract

カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)のMIRlはMHC class I を、MIR2はMHC class I、 B7-2,ICAM-1をユビキチン化によって分解する。さらに、我々はKSHV MIRl、 2の相同分子群を哺乳類ゲノムに見出した。これらは、KSHV MIRl,2とは異なる膜分子をユビキチン化し分解する。ウイルス分子、その相同分子である哺乳類分子をまとめてMIRファミリーと名付けた。このように、それぞれのMIRファミリーメンバーが異なる膜分子を強力に抑制出来る事から、MIRファミリーメンバーの抑制機構を明らかにし、その機構を人為的免疫制御法に応用する事を考えた。事実、MIRファミリーメンバーの一つであるc-MIRが抗原提示細胞に発現するように作成したtransgenic mouse(c-MIR TG)を解析すると、c-MIRが標的とする事が出来るMHC class II、 B7-2が生体内にて顕著に分解されており、抗原提示機能が著しく抑制されている事を見出している。さらに、重要な事には、c-MIRは自己免疫疾患の発症が顕著に抑制されている事が明らかとなった。このことは、すくなくとも、c-MIRを人為的免疫制御法へ応用する事が可能であると考えられる。今回具体的には、MIRファミリーによる標的分子の認識機構を明らかにする事を目的とした。最初の段階として、MIR2のB7-2を抑制する領域をMIRlとのキメラ分子を作成する事により検討した。その結果、MIR2の膜貫通領域のみでB7-2を抑制する事が出来、さらに、その中に特徴的な部位を同定する事が出来た。今後、この領域の機能への関与を分子レペルにて検討する事、そして、その他のMIRファミリーメンバーについても同様の検討を行ない、認識の分子機構を明らかにする予定である。

Research Products

• [Journal Article] E3 ubiquitin for MHC molecules (2009)
  • Author(s): Ishido S, Goto E, Matsuki Y, Ohmura-Hoshino M.
  • Journal Title: Current Opinion in Immunology 21 Pages: 78-83
• [Journal Article] Differential MHC Class II synthesis and ubiquitination confers distinct antigen-presenting properties on conventional and plasmacytoid dendritic cells. (2008)
  • Author(s): Young LJ, Wilson NS, Schnorrer P, Proietto A, tenBroeke T, Matsuki Y, Mount AM, Belz GT, O'Keeffe M, Ohmura-Hoshino M, Ishido S, Stoorvogel W,Heath WR, Shortman K, Villadangos J A.
  • Journal Title: Nature Immunology 9 Pages: 1244-52
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatitis C Virus Infection Induces Apoptosis through a Bax-triggered, Mitochondoria-mediated, Caspase-3-dependent Pathway (2008)
  • Author(s): Deng, L., Adachi, T, Kitayama, K., Bungyoku, Y., Kitazawa, S., Ishido, S., Shoji, I.., and *Hotta, H.
  • Journal Title: The Journal of Virology 9 Pages: 10375-85
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Dendritic Cell Maintenance by MARCH-I through MHC II Ubiquitination (2008)
  • Author(s): 石戸 聡
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生物化学大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-12
• [Presentation] MARCH-IによるMHC-IIのユビキチン化を介した樹状細胞の維持 (2008)
  • Author(s): 星野 真理
  • Organizer: 日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-12-02
• [Presentation] KSHV MIR1とMIR2による抑制機構における相違点に関する検討 (2008)
  • Author(s): 後藤 栄治
  • Organizer: 第56回日本ウイルス学会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2008-10-26
• [Presentation] Dendritic Cell Maintenance by MARCH-I through MHC II Ubiqutination (2008)
  • Author(s): 石戸 聡
  • Organizer: Korean Society for Molecular and Cell Biology
  • Place of Presentation: Soul, Korea
  • Year and Date: 2008-10-09
• [Presentation] Dendritic Cell Maintenance by MARCH-I through MHC II Ubiqutination (2008)
  • Author(s): 石戸 聡
  • Organizer: The 10th International Symposium on dendritic Cells
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-10-01