2009 Fiscal Year Annual Research Report
特異的制御剤の開発によるオートファジー性細胞死の分子機序解明と白血病新治療法
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20200038
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
國安 明彦 Kumamoto University, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (90241348)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 誠 北海道大学, 大学院・農学研究院, 准教授 (90292094)
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| Keywords | 分子認識 / 生体機能利用 / 生体分子 / 薬学 |
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| Research Abstract |
オートファジー性細胞死誘導ペプチドTat-Ram13の構造基盤、細胞死誘導を規定する分子の探索、およびオートファジー関連分子に結合するペプチドの探索を行い、以下の結果を得た。
1. ペプチドミメティックスによる新規オートファジー誘導化合物の創製
Tat-Ram13のRam13領域(13残基)の5残基のモチーフが活性発現に必要であることを明らかにしたが、さらにAlaスキャンすることでLeu-Trp-Pheの疎水性部が重要であることを見出した。また、ニトロベンジル基を側鎖に持つアミノ酸を別途合成し、疎水性部に組み込んだペプチドミメティックを合成した。
2. オートファジー性細胞死誘導の分子機序解析
Tat-Ram13により細胞死を起こす細胞群と起こさない群で発現の異なる分子を探索した結果、Tat-Ram13非感受性株では、PTENやBc1-2の発現が高く、p62の発現が低いことがわかった。この変化はmRNAレベルでも維持されていた。今後、これら分子の強制発現およびノックダウンにより、Tat-Ram13の効果に違いがでるかどうか確かめる予定である。
3. ファージディスプレイ法によるオートファジー阻害ペプチドの探索
オートファジー関連分子(ATG5、ATG16L)のGST融合タンパク質を用いてCX7Cランダムペプチドライブリーから結合ペプチドの単離を行った。固相および磁性体による結合ファージの分離を試みたが、5回のパニングでも配列が収束しなかった。得られた配列の中から20クローンを選び、その結合特性を調べたが特異的結合ファージは得られなかった。現在、パニング条件について最適化を試みている。
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[Journal Article] Oral administration of syntetic retinoid Am80 (Tamibarotene) decreases brainbeta-amyloid peptides in APP23 mice.2009
Author(s)
Kawahara K, Nishi K, Suenobu M, Ohtsuka H, Maeda A, Nagatomo K, Kuniyasu A, Staufenbiel M, Nakagomi M, Shudo K, Nakayama H
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Journal Title
Biol.Pharm.Bull. 32
Pages: 1307-1309
Peer Reviewed
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