ストレスシグナルの分子機構解明による創薬基盤の確立

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20229004
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 一條 秀憲 東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00242206)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 名黒 功 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (80401222) ; 西頭 英起 宮崎大学, 医学部, 教授 (00332627)
• Project Period (FY): 2008-05-12 – 2013-03-31
• Keywords: ストレス / ASKファミリー / PGAM5

Research Abstract

シグナル伝達分子の多くは、ホルモンやサイトカインなどの生理活性物質のみならず物理化学的ストレスによってもその活性が制御されるが、ストレスセンサーの実体ならびにタンパク質によるストレス認識の構造的ならびに時空間的分子基盤については不明な点が多く残されている。本研究は、ストレス応答性キナーゼならびにフォスファターゼの機能解析を中心テーマとして推進し、酸化ストレス、小胞体ストレス、浸透圧ストレスなどの物理化学的ストレスが如何にしてリン酸化シグナルに変換され、またストレスシグナルが如何にして細胞機能を司るかという、基本的な生命現象の分子的実体の解明を目指した。最終年度は、1. ASKファミリーシグナルソームの生化学的解明、2. ASK1による小胞体ストレス依存性細胞死誘導機構の解明、3. ASK3による浸透圧ストレス応答機構の解明に焦点を絞って研究を展開し、それぞれの項目について、ストレスシグナルの新しい制御機構の解明に進展がみられた。
より具体的には、ASKファミリーシグナルソームについてこれまでに同定した因子に関して解析を行ない、活性化にどのような影響をもつかを重点的に検討した。ASK1の活性化制御がリン酸化・脱リン酸化によってなされるのみならず、ノックアウト動物も用いてユビキチン化による翻訳後修飾もASK1の活性化制御に重要であることを解明した。さらに、ASK1による小胞体ストレス依存性細胞死誘導機構について、ASK1の下流での運動神経細胞死実行因子の探索を行い、複数の候補分子群を得ることに成功した。また、ASK3リン酸化活性制御因子、基質分子の同定をsiRNAスクリーニング系を用いて行い、候補分子群の同定を進めるとともに、浸透圧ストレスシグナルの候補分子について機能解析を進め、大きな成果を得た。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Depletion of apoptosis signal-regulating kinase 1 prevents bile duct ligation-induced necroinflammation and subsequent peribiliary fibrosis. (2014)
  • Author(s): Noguchi, H., Yamada, S., Nabeshima, A., Guo, X., Tanimoto, A., Wang, K.Y., Kitada, S., Tasaki, T., Takama, T., Shimajiri, S., Horlad, H., Komohara, Y., Izumi, H., Kohno, K., Ichijo, H. and Sasaguri, Y.
  • Journal Title: Am. J. Pathol. Volume: 184 Pages: 644-661
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.11.030
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The expression of Fn14 via mechanical stress-activated JNK contributes to apoptosis induction in osteoblasts. (2014)
  • Author(s): Matsui, H., Fukuno, N., Kanda, Y., Kantoh, Y., Chida, T., Nagaura, Y., Suzuki, O., Nishitoh, H., Takeda, K., Ichijo, H., Sawada, Y., Sasaki, K., Kobayashi, T. and Tamura, S.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 289 Pages: 6438-6450
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.536300
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roquin-2 promotes ubiquitin-mediated degradation of ASK1 to regulate stress responses. (2014)
  • Author(s): Maruyama, T., Araki, T., Kawarazaki, Y., Naguro, I., Heynen, S., Aza-Blanc, P., Ronai, Z., Matsuzawa, A. and Ichijo, H.
  • Journal Title: Sci. Signal. Volume: 7 Pages: ra8
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004822
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 is a novel target molecule for cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion. (2014)
  • Author(s): Toyama, K., Koibuchi, N., Uekawa, K., Hasegawa, Y., Kataoka, K., Katayama, T., Sueta, D., Jie Ma, M., Nakagawa, T., Yasuda, O., Tomimoto, H., Ichijo, H., Ogawa, H. and Kim-Mitsuyama, S.
  • Journal Title: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Volume: 34 Pages: 616-625
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.302440
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of ASK1-p38 pathway in the pathogenesis of diabetes triggered by pancreatic s cell exhaustion (2013)
  • Author(s): Yamaguchi, K., Takeda, K., Kadowaki, H., Ueda, I., Namba, Y., Ouchi, Y. Nishitoh, H. and Ichijo, H.
  • Journal Title: Biochim. Biophys. Acta. Volume: 1830 Pages: 3656-3663
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.01.029
• [Journal Article] Requirement of apoptosis-inducing kinase 1 for the induction of bronchial asthma following stimulation with ovalbumin. (2013)
  • Author(s): Takada, E., Furuhata, M., Nakae, S., Ichijo, H., Sudo, K. and Mizuguchi, J.
  • Journal Title: Int. Arch. Allergy Immunol. Volume: 162 Pages: 104-114
  • DOI: 10.1159/000353240
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SOD1 as a molecular switch for initiating the homeostatic ER stress response under zinc deficiency. (2013)
  • Author(s): Homma, K., Fujisawa, T., Tsuburaya, N., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Takeda, K., Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Naguro, I., and Ichijo, H.
  • Journal Title: Mol. Cell Volume: 52 Pages: 75-86
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.038
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integration of the Apoptosis signal-regulating kinase 1-mediated stress signaling with the Akt/PKB-IκB kinase cascade (2013)
  • Author(s): Puckett, M.C., Goldman, E.H., Cockrell, L.M., Huang, B., Kasinski, A.L., Du, Y., Wang, C.Y., Lin, A., Ichijo, H., Khuri, F. and Fu, H.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 33 Pages: 2252-2259
  • DOI: 10.1128/MCB.00047-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 deficiency attenuates vascular injury-induced neointimal hyperplasia by suppressing apoptosis in smooth muscle cells. (2013)
  • Author(s): Tasaki, T., *Yamada, S., Guo, X., Tanimoto, A., Wang, K-T., Nabeshima, A., Kitada, S., Noguchi H., Kimura, S., Shimajiri, S., Kohno, K., Ichijo, H. and Sasaguri, Y.
  • Journal Title: Am. J. Pathol. Volume: 182 Pages: 597-609
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.10.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of ASK1-p38 pathway prevents neural cell death following optic nerve injury. (2013)
  • Author(s): Katome, T., Namekata, K., Guo, X., Semba, K., Kittaka, D., Kawamura, K., Kimura, A., Harada, C., Ichijo, H., Mitamura, Y. and Harada, T.
  • Journal Title: Cell Death Differ. Volume: 20 Pages: 270-280
  • DOI: 10.1038/cdd.2012.122
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASK3 responds to osmotic stress and regulates blood pressure by suppressing WNK1-SPAK/OSR1 signaling in the kidney. (2012)
  • Author(s): Naguro, I., Umeda, T., Kobayashi, Y., Maruyama, J., Hattori, K., Shimizu, Y., Kataoka, K., Kim-Mitsuyama, S., Uchida, S., Vandewalle, A., Noguchi, T., Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 3 Pages: 1285
  • DOI: 10.1038/ncomms2283
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apoptosis signal-regulating kinase-1 inhibitor as a potent therapeutic drug for the treatment of gastric cancer. (2012)
  • Author(s): Hayakawa, Y., Hirata, Y., Sakitani, K., Nakagawa, H., Nakata, W., Kinoshita, H., Takahashi, R., Takeda, K., Ichijo, H., Maeda1, S. and Koike, K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 103 Pages: 2181-2185
  • DOI: 10.1111/cas.12024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The kelch repeat protein KLHDC10 regulates oxidative stress-induced ASK1 activation by suppressing PP5. (2012)
  • Author(s): Sekine, Y., Hatanaka, R., Watanabe, T., Sono, N., Iemura, S., Natsume, T., Kuranaga, E., Miura, M., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • Journal Title: Mol. Cell Volume: 48 Pages: 692-704
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.357509
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rhomboid protease PARL mediates the mitochondrial membrane potential loss-induced cleavage of PGAM5. (2012)
  • Author(s): Sekine,S., Kanamaru, Y., Koike, M., Nishihara, A., Okada, M., Kinoshita, H., Kamiyama, M., Maruyama, J., Uchiyama, Y., Ishihara, N., Takeda, K. and Ichijo, H
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 287 Pages: 34635-34645
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.357509
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASK1 promotes apoptosis of normal and malignant plasma cells. (2012)
  • Author(s): Lin, F.R., Huang, S.Y., Hung, K.H., Su, S.T., Chung, C.H., Matsuzawa, A., Hsiao, M., Ichijo, H. and Lin, K.I.
  • Journal Title: Blood Volume: 120 Pages: 1039-1047
  • DOI: 10.1182/blood-2011-12-399808
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Stress Signaling in Cell Death and Disease (2013)
  • Author(s): Hidenori Ichijo
  • Organizer: The 8th Japan-Korea conference on cellular signalling for young scientists
  • Place of Presentation: 福岡県福岡市
  • Year and Date: 20131106-20131107
• [Presentation] レドックス場としてのASK1シグナル複合体と細胞死 (2013)
  • Author(s): 一條秀憲
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 20130911-20130913
• [Presentation] Regulation of cell death signals by ubiquitination and deubiquitination (2013)
  • Author(s): Hidenori Ichijo
  • Organizer: The 35th Naito Conference The Ubiquitin-proteasome system-
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 20130709-20130712
• [Presentation] Redox control of cell death (2012)
  • Author(s): Hidenori Ichijo, Yusuke Sekine
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡県福岡市
  • Year and Date: 20121214-20121216
• [Presentation] ASK Family Kinases in Stress Response and Disease (2012)
  • Author(s): Hidenori Ichijo
  • Organizer: The 4th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences "On the Frontiers of Chemical Biology"
  • Place of Presentation: 東京都港区
  • Year and Date: 20121203-20121204
  • Invited
• [Presentation] SOD1 as a molecular switch to initiate the homeostatic ER stress response (2012)
  • Author(s): Hidenori Ichijo
  • Organizer: The 2nd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program “Cooperative International Framework in TGF-β Family Signaling”
  • Place of Presentation: 東京都 町田市
  • Year and Date: 20121029-20121030
  • Invited
• [Presentation] ストレス応答の破綻と神経変性疾患 (2012)
  • Author(s): 一條秀憲
  • Organizer: 第39回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 20121006-20121007
  • Invited
• [Presentation] Stress signaling in cell death, inflammation and disease (2012)
  • Author(s): Hidenori Ichijo
  • Organizer: Fifty-third International Symposium on Biological Regulation and Enzyme Activity in Normal and Neoplastic Tissues
  • Place of Presentation: Bologna, Italy
  • Year and Date: 20120917-20120918
  • Invited
• [Presentation] SOD1 as a molecular switch to initiate homeostatic ER stress response under conditions of zinc deficiency (2012)
  • Author(s): Hidenori Ichijo
  • Organizer: 第33回内藤コンファレンス
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 20120626-20120629
  • Invited
• [Presentation] 細胞がストレスを感じるシグナル伝達の仕組みと疾患 (2012)
  • Author(s): 一條秀憲
  • Organizer: 日本分子生物学会第12回春季シンポジウム
  • Place of Presentation: 山梨県笛吹市
  • Year and Date: 20120425-20120426
  • Invited
• [Presentation] ALS発症のメカニズム
  • Author(s): 一條秀憲
  • Organizer: 第５回東京アンチエイジングアカデミー
  • Place of Presentation: 東京都千代田区
  • Invited
• [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)に共通の分子構造変化と小胞体ストレス
  • Author(s): 一條秀憲
  • Organizer: H24年度戦略的研究展開事業研究会 「生体内劣化・変性・変質タンパク質分子動態イメージング技術の開発」
  • Place of Presentation: 東京都千代田
  • Invited